Pharmakokinetische Studie von Gepotidacin bei Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion und bei Probanden mit normaler Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

• Alter: Männliches oder weibliches Subjekt zwischen 18 und 80 Jahren einschließlich.
• Gesunde Probanden müssen sich in einem klinisch stabilen Gesundheitszustand befinden, wie vom Prüfarzt basierend auf Anamnese, klinischen Laborergebnissen (Serumchemie, Hämatologie, Urinanalyse und Serologie), Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und körperlichen Untersuchungsbefunden festgestellt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen über klinische Laborwerte verfügen, die mit ihrer Krankheit übereinstimmen und vom Prüfarzt genehmigt wurden.
• Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Probanden mit ESRD) nehmen möglicherweise Medikamente ein, die nach Meinung des Prüfarztes als therapeutisch gelten, aber die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments nicht beeinflussen. Diese Medikamente müssen stabile Dosen sein, die mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingenommen werden.
• Proband mit normaler Nierenfunktion oder Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] entspricht der berechneten eGFR [die geschätzte eGFR kann auf die nächste ganze Zahl gerundet werden]) beim Screening.
• Patienten mit ESRD unter Hämodialyse sollten sich vor dem Screening mindestens 3 Monate in Hämodialyse befinden und eine Hämodialysebehandlung von 3 bis 4 Stunden mit Blutflussraten von > 200 Milliliter (ml)/Minute (min) vertragen.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN; isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Körpergewicht >=50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 bis 40 kg/Quadratmeter (m^2), einschließlich.
• Männlich oder weiblich. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Serumtest auf humanes Choriongonadotropin bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

Nicht reproduktives Potenzial definiert als:

• Prämenopausale Frauen mit einem der folgenden Merkmale: Dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie oder dokumentierte bilaterale Oophorektomie
• Postmenopausal definiert als 12 Monate andauernde spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen wird eine Blutprobe entnommen, um gleichzeitig auf follikelstimulierendes Hormon zu testen) und Östradiolspiegel im Einklang mit der Menopause. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können.

Reproduktives Potenzial und erklärt sich damit einverstanden, 1 der Optionen, die in der modifizierten GSK-Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung von Schwangerschaften bei Frauen mit reproduktivem Potenzial aufgeführt sind, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs zu befolgen.

Bei Patientinnen mit unbestimmten Schwangerschaftstestergebnissen oder anhaltend niedrigen Ergebnissen für humanes Choriongonadotropin muss der Nicht-Schwangerschaftsstatus auf andere Weise dokumentiert werden (nur bei Patientinnen mit ESRD).

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung wie im Protokoll beschrieben abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine klinisch signifikante Anomalie in der Krankengeschichte oder bei der körperlichen Screening-Untersuchung (ausgenommen Niereninsuffizienz und andere damit verbundene stabile Erkrankungen innerhalb der Patientenpopulation mit eingeschränkter Nierenfunktion [z. B. Bluthochdruck, Diabetes oder Anämie, die mindestens stabil sein sollten 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments]), die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisvariablen der Studie beeinflussen können. Dies umfasst unter anderem anamnestische oder aktuelle Herz-, Leber-, neurologische, gastrointestinale (GI), respiratorische, hämatologische oder immunologische Erkrankungen.

Der Proband hat einen chirurgischen oder medizinischen Zustand (aktiv oder chronisch), der die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung oder -ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen kann, oder einen anderen Zustand, der den Probanden nach Ansicht des Prüfarztes gefährden kann.

• Das Subjekt hat ein funktionierendes Nierentransplantat.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben einen systolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90 bis 200 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg), einen diastolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 45 bis 110 mm Hg oder eine Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 40 bis 120 Schlägen pro Minute (bpm).
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben einen Hämoglobinwert <9 Gramm (g)/Deziliter (dL).
• Das weibliche Subjekt hat ein positives Schwangerschaftstestergebnis oder stillt beim Screening oder bei der Aufnahme in die Klinik.
• Verwendung eines systemischen Antibiotikums innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening entweder eine bestätigte Vorgeschichte einer Clostridium-difficile-Durchfallinfektion oder ein früherer positiver Clostridium-difficile-Toxintest.
• Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Drogen- und / oder Alkoholmissbrauch, wie vom Ermittler festgestellt, oder das Subjekt hat beim Screening oder bei der Aufnahme in die Klinik einen positiven Drogenscreening. Bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion ist ein positives Drogen-Screening-Ergebnis im Zusammenhang mit der Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente nach Überprüfung und Genehmigung durch den Prüfarzt zulässig, und die Verwendung von Tetrahydrocannabinol ist nach Überprüfung und Genehmigung durch den Prüfarzt zulässig.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente, ihrer Bestandteile oder Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline (GSK) ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Anamnestische Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder heparininduzierter Thrombozytopenie (wenn die Klinik Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit der IV-Kanüle aufrechtzuerhalten).
• Das Subjekt hat Medikamente verwendet, von denen bekannt ist, dass sie die Elimination von Serumkreatinin (z. B. Trimethoprim oder Cimetidin) oder Konkurrenten der renalen tubulären Sekretion (z. B. Probenecid) innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung beeinflussen.
• Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung und während der Studie keine rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Medikamente (außer hormonellen Kontrazeptiva und/oder Paracetamol), Vitaminpräparate oder pflanzliche Medikamente einnehmen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung und während der Studie.
• Probanden mit normaler Nierenfunktion weisen beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis auf. Ein Proband mit Nierenfunktionsstörung mit stabiler Hepatitis C und normalen Leberfunktionstestergebnissen ist mit Zustimmung des Prüfarztes zugelassen.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus.
• Das Subjekt hat klinisch signifikante abnormale Befunde in Serumchemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, die am Screening oder an Tag -1 (und Tag 7 nur für Gruppe F) erhalten wurden, außer denen, die mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder anderen stabilen Erkrankungen im Einklang mit dem Krankheitsprozess zusammenhängen .
• Ein Proband mit normaler Nierenfunktion hat ein anhand der Fridericia-Formel (QTcF) korrigiertes Ausgangs-QT-Intervall von > 450 Millisekunden (ms) und ein Proband mit eingeschränkter Nierenfunktion hat ein Ausgangs-QTcF von > 480 ms.
• Eine Blutspende von mehr als 500 ml innerhalb von 12 Wochen vor der Verabreichung oder Teilnahme an der Studie würde zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen führen.
• Frühere Exposition gegenüber Gepotidacin innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (was auch immer länger ist).
• Das Subjekt ist nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Der Proband sollte nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors nicht an der Studie teilnehmen.