Nivolumab Plus Radioterapia nel melanoma avanzato (NIRVANA)

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto
2. Uomini e donne, ≥ 18 anni di età
3. Melanoma di stadio III (non resecabile) o stadio IV confermato istologicamente. Sarà accettato il melanoma primario sconosciuto.
4. Malattia misurabile mediante TC secondo i criteri RECIST 1.1
5. Indicazione di radioterapia
6. Il paziente DEVE essere trattato per il suo melanoma di stadio III (non resecabile) o di stadio IV
7. È autorizzato il precedente trattamento con INTERFERON in ambiente adiuvante.
8. Lo stato BRAF deve essere determinato, ma il paziente sarà idoneo indipendentemente dallo stato (potrebbero essere inclusi pazienti con BRAF wildtype e con mutazione BRAF V600)
9. È necessario fornire una biopsia del nucleo, dell'escissione o del punch recente prima del trattamento per la determinazione dello stato PD-L1 prima dell'inizio del trattamento e per le analisi esplorative dei biomarcatori. La biopsia deve provenire da un sito non resecabile o metastatico e il soggetto non deve aver subito alcuna terapia sistemica intermedia tra il momento della biopsia e l'inizio dell'inclusione
10. Il paziente deve acconsentire a consentire l'acquisizione di materiale esistente fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) ("archivio") (blocco o un minimo di 10 vetrini non colorati) se disponibile, per l'esecuzione di studi correlati
11. I soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di campioni di sangue: uno durante la settimana prima della prima iniezione di nivolumab; i secondi 15 giorni +- 2 giorni dopo la prima iniezione di nivolumab; la terza tra 15 e 30 giorni dopo la prima seduta di radioterapia e la quarta alla recidiva, per l'esecuzione di studi correlativi,
12. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
13. Nelle ultime 2 settimane prima del giorno 1 dello studio i seguenti parametri di laboratorio, che dovrebbero rientrare negli intervalli specificati:
14. Soggetti iscritti ad un adeguato sistema previdenziale NB: I pazienti saranno inclusi indipendentemente dal livello di LDH.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente richiede un trattamento cronico concomitante con corticosteroidi sistemici o qualsiasi altro agente immunosoppressore 7 giorni prima dell'inclusione,
2. Pazienti con metastasi cerebrali, sintomatiche o meno,
3. Melanoma oculare o della mucosa (saranno accettati melanomi primari sconosciuti),
4. Il paziente presenta gravi problemi medici concomitanti, non correlati alla neoplasia, che limiterebbero in modo significativo la piena adesione allo studio o esporrebbe il paziente a rischi inaccettabili quali, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: insufficienza cardiaca (III o IV secondo la classificazione NYHA), insufficienza renale , infezione in corso,
5. I soggetti con precedenti tumori maligni (eccetto tumori cutanei diversi dal melanoma, carcinoma della vescica in situ, tumori gastrici o del colon, tumori/displasie cervicali o carcinoma mammario in situ) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non è richiesta o si prevede che sarà necessaria una terapia aggiuntiva durante il periodo di studio,
6. Malattie infettive non controllate - richiede test negativi per HIV clinicamente sospetto, virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV). Se i risultati positivi non sono indicativi di una vera infezione attiva o cronica, il soggetto può entrare nello studio dopo discussione e accordo tra lo sperimentatore e il monitor medico,
7. Malattia autoimmune attiva: sono esclusi da questo studio i soggetti con una storia documentata di malattia infiammatoria intestinale, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, così come i soggetti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi,
8. I soggetti con neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad es. Sindrome di Guillain Barré) sono esclusi da questo studio,
9. Precedente trattamento con chemioterapia, un agente antagonista CTLA-4 o PD-1/PD-L1, compreso il trattamento in ambiente adiuvante per immunoterapia,
10. Il paziente ha disturbi psichiatrici o di dipendenza che possono compromettere la sua capacità di dare il consenso informato o di rispettare le procedure di prova,
11. Mancanza di disponibilità per valutazioni di follow-up clinico,
12. Donne in gravidanza o in allattamento (sarà condotto un test di gravidanza sul sangue) e una contraccezione efficace sarà utilizzata durante il trattamento per le donne in età fertile,
13. Partecipazione a un altro protocollo di sperimentazione clinica entro 30 giorni prima dell'arruolamento,
14. Persone protette da un regime giuridico (tutela, amministrazione fiduciaria),
15. Pazienti vulnerabili, pazienti tenuti in detenzione