Uno studio per valutare la sicurezza a lungo termine di Nintedanib nei bambini e negli adolescenti con malattia polmonare interstiziale (InPedILD®-ON)

Criterio di inclusione:

Per i nuovi pazienti:

1. Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni alla Visita 2.
2. Consenso informato scritto firmato e datato e assenso, ove applicabile, in conformità con l'ICH-GCP e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio.
3. Pazienti maschi o femmine. La donna in età fertile (WOCBP1) deve confermare che l'astinenza sessuale è una pratica standard e continuerà fino a 3 mesi dopo l'ultima assunzione di droga, o essere pronta e in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per ICH M3 (R2) che si traduce in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto, in combinazione con un metodo di barriera, da 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima assunzione del farmaco. L'astinenza sessuale è definita come l'astinenza da qualsiasi atto sessuale che può provocare una gravidanza.
4. - Pazienti con evidenza di malattia polmonare interstiziale fibrosante (ILD) alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) entro 12 mesi dalla visita 1 come valutato dallo sperimentatore e confermato dalla revisione centrale.
5. Pazienti con capacità vitale forzata (FVC) % prevista ≥25% alla visita 2.

6. Pazienti con malattia clinicamente significativa alla Visita 2, come valutato dallo sperimentatore sulla base di uno dei seguenti:

   • Punteggio fan ≥3, o

   • Prove documentate di progressione clinica nel tempo basate su entrambi

     • un calo relativo del 5-10% della FVC% prevista accompagnato da un peggioramento dei sintomi, o
     • un declino relativo ≥10% della percentuale prevista di FVC, o
     • aumento della fibrosi su HRCT, o
     • altre misure di peggioramento clinico attribuito a malattia polmonare progressiva (ad es. aumento del fabbisogno di ossigeno, diminuzione della capacità di diffusione).

   Per i pazienti sottoposti a roll-over dallo studio InPedILD®:

   Sono applicabili solo i criteri 2 e 3 elencati per i nuovi pazienti con il seguente criterio di inclusione aggiuntivo:

7. Pazienti che hanno completato lo studio InPedILD® come previsto e che non hanno interrotto in modo permanente e prematuro il trattamento in studio.

Per i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento in modo permanente nel 1199-0337 ma sono potenzialmente idonei e per i pazienti completati dallo studio parentale non in grado di passare allo studio di estensione entro 12 settimane dalla visita di fine trattamento nello studio parentale:

I criteri di inclusione per i nuovi pazienti sono applicabili ad eccezione dei criteri 4 e 6 (poiché l'idoneità per questi criteri è già stata confermata in 1199-0337 e non deve essere ripetuta) e anche ad eccezione del criterio di inclusione 1 per i pazienti completati dallo studio dei genitori non in grado di rinnovare entro 12 settimane dalla visita di fine trattamento nello studio dei genitori.

Criteri di esclusione:

Per i nuovi pazienti:

1. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 x limite superiore della norma (ULN) alla visita 1.
2. Bilirubina >1,5 x ULN alla visita 1.
3. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR)
4. Pazienti con malattia epatica cronica sottostante (Child Pugh A, B o C compromissione epatica) alla Visita 1.
5. Altra terapia sperimentale ricevuta entro 1 mese o 5 emivite (qualunque sia più breve ma ≥1 settimana) prima della Visita 2, ad eccezione della terapia sperimentale ricevuta nello studio InPedILD®.

6. Ipertensione arteriosa polmonare significativa (PAH) definita da uno dei seguenti:

   • Pregressa evidenza clinica o ecocardiografica di significativa insufficienza cardiaca destra
   • Storia di cateterizzazione del cuore destro che mostra un indice cardiaco ≤2 l/min/m²
   • PAH che richiede terapia parenterale con epoprostenolo/treprostinil
7. Secondo il parere dello sperimentatore, altre anomalie polmonari clinicamente significative.

8. Malattie cardiovascolari, una delle seguenti:

   • Ipertensione grave, non controllata durante il trattamento, entro 6 mesi dalla Visita 1. L'ipertensione non controllata è definita come

     • Nei bambini di età compresa tra 6 e ≤12 anni: ≥95° percentile + 12 mm Hg o ≥140/90 mm Hg (qualunque sia inferiore) (pressione arteriosa sistolica o diastolica uguale o superiore al valore target calcolato)
     • Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni: pressione arteriosa sistolica ≥140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mm Hg
   • Infarto del miocardio entro 6 mesi dalla visita 1
   • Angina cardiaca instabile entro 6 mesi dalla visita 1

9. Rischio di sanguinamento, uno qualsiasi dei seguenti:

   • Predisposizione genetica nota al sanguinamento

   • Pazienti che richiedono

     • Fibrinolisi, anticoagulazione terapeutica a dose piena (ad es. antagonisti della vitamina K, inibitori diretti della trombina, eparina, irudina)
     • Terapia antipiastrinica ad alte dosi
   • Anamnesi di evento emorragico del sistema nervoso centrale (SNC) entro 12 mesi dalla visita 1

   • Uno dei seguenti entro 3 mesi dalla visita 1:

     • Emottisi o ematuria
     • Sanguinamento gastrointestinale attivo (GI) o ulcere gastrointestinali
     • Lesione grave o intervento chirurgico (giudizio dell'investigatore)

   • Uno qualsiasi dei seguenti parametri di coagulazione alla Visita 1:

     • Rapporto internazionale normalizzato (INR) >2
     • Prolungamento del tempo di protrombina (PT) di >1,5 x ULN
     • Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) di > 1,5 x ULN
10. Anamnesi di evento trombotico (inclusi ictus e attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla Visita 1.
11. Ipersensibilità nota al farmaco sperimentale o ai suoi componenti (ad es. lecitina di soia).
12. Pazienti con allergia documentata alle arachidi o alla soia.
13. Altre malattie che possono interferire con le procedure di test oa giudizio dello sperimentatore possono interferire con la partecipazione allo studio o possono mettere a rischio il paziente durante la partecipazione a questo studio.
14. Aspettativa di vita per qualsiasi malattia concomitante diversa da ILD
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio.
16. - Pazienti non in grado o disposti ad aderire alle procedure dello studio, inclusa l'assunzione del farmaco in studio.
17. Pazienti che devono o desiderano assumere farmaci ritenuti suscettibili di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione in base alla valutazione del rapporto rischio-beneficio dello sperimentatore per il singolo paziente
18. Pazienti con qualsiasi disturbo della crescita diagnosticato come deficit dell'ormone della crescita o qualsiasi disturbo genetico associato a bassa statura (ad es. Sindrome di Turner, Sindrome di Noonan, Sindrome di Russell-Silver) e/o trattamento con terapia con ormone della crescita entro 6 mesi prima della Visita 2. Possono essere inclusi pazienti con bassa statura ritenuti dallo sperimentatore dovuti alla terapia con glucocorticoidi.

19. Pazienti

    Per i pazienti sottoposti a roll-over dallo studio InPedILD®:

    Solo i criteri 11, 12, 13, 15, 16, 17 e 19, elencati per i nuovi pazienti, sono applicabili con il seguente criterio di esclusione aggiuntivo:

20. Paziente non conforme allo studio dei genitori (InPedILD®), con farmaci di prova o visite di prova, secondo il giudizio dello sperimentatore. I pazienti con roll-over possono qualificarsi per la partecipazione anche se altri criteri di esclusione potrebbero essere stati soddisfatti durante la partecipazione a InPedILD®, se la valutazione del rapporto rischio-beneficio dello sperimentatore per il singolo paziente rimane favorevole.

    Per i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento in modo permanente nel 1199-0337 ma sono potenzialmente idonei e per i pazienti completati dallo studio parentale non in grado di passare allo studio di estensione entro 12 settimane dalla visita di fine trattamento nello studio parentale:

    Sono applicabili tutti i criteri di esclusione per i nuovi pazienti. Inoltre, il seguente criterio di esclusione aggiuntivo è applicabile per i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento in modo definitivo nel 1199-0337:

21. Pazienti che hanno manifestato eventi avversi correlati al farmaco durante lo studio con i genitori che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento in studio.