Studio CaREFREE (Limitazione calorica, ambiente e forma fisica: studio di valutazione degli effetti sulla riproduzione)

L'amenorrea ipotalamica funzionale (HA) è una forma reversibile di ipogonadismo ipogonadotropo (HH) che può essere scatenata da fattori di stress come esercizio fisico, deficit nutrizionali e stress psicologico. La disfunzione della componente ipotalamica dell'asse riproduttivo svolge un ruolo chiave nell'HA funzionale ed è manifestata da un modello alterato di impulsi dell'ormone luteinizzante (LH) rilevabili nel sangue periferico. Ci sono ampie prove a sostegno dell'uso di LH come marker surrogato della secrezione ipotalamica dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) dall'ipotalamo. Ci sono anche prove significative che le donne variano nella loro suscettibilità a tale amenorrea indotta da stress, indicando un ruolo sia per fattori ambientali che genetici nell'eziologia dell'HA funzionale. Tuttavia, la variazione dei cambiamenti nella frequenza degli impulsi del GnRH in risposta a fattori di stress nelle donne sane non è stata definita. I dati di precedenti lavori nel nostro laboratorio hanno suggerito che varianti rare nei geni associati ad altre forme di HH possono anche contribuire alla variabilità osservata nella suscettibilità all'HA funzionale. L'obiettivo a lungo termine della nostra ricerca è esaminare l'interazione tra ambiente e geni nell'HA. In questo studio pilota ci proponiamo di esaminare la variabilità interindividuale nella secrezione pulsatile di LH in risposta alla disponibilità standardizzata di energia neutra e carente (NEA e DEA, rispettivamente) in donne normali. Metteremo quindi in relazione questo endpoint primario con i fattori predittivi proposti, tra cui la storia riproduttiva e familiare passata e i marcatori dell'attuale stato metabolico e la loro risposta alla disponibilità di energia. Le nostre analisi iniziali aiuteranno a determinare biomarcatori semplificati che possono essere tradotti in studi più ampi che esaminano il potenziale effetto combinato della disponibilità di energia e del genotipo.

Lo studio pilota proposto è uno studio a sito singolo, a 2 periodi, su volontarie sane. Lo studio arruolerà circa 150 partecipanti in 2 anni con un obiettivo per il completamento dello studio di 25 soggetti. I partecipanti idonei saranno donne di età maggiore o uguale a 18 anni. I partecipanti idonei avranno avuto il menarca all'età di 14 anni o prima e non prima degli 11 anni. I partecipanti idonei avranno un'età ginecologica (anni dopo il menarca) di 14 anni o meno. Il limite massimo di età varierà in base all'età del menarca di ciascun soggetto e sarà compreso tra 25 e 28 anni tra i partecipanti. I partecipanti idonei confermeranno alla chiamata di pre-screening di avere cicli mestruali normali (auto-dichiarati) per almeno i 2 mesi precedenti e l'ovulazione sarà confermata durante il ciclo mestruale prima dell'inizio dell'intervento.

L'esito primario saranno i cambiamenti nella frequenza del polso LH diurno, quando si confrontano NEA vs DEA. Le misure secondarie valuteranno la storia riproduttiva passata, la storia familiare e l'attuale stato metabolico utilizzando interviste sull'anamnesi, questionari sullo stile di vita e il massimo consumo di ossigeno (come misura della forma fisica). Il dispendio energetico a riposo, la composizione corporea e gli ormoni metabolici e dello stress saranno misurati al basale e in associazione con gli interventi. Saranno raccolti campioni di sangue per l'eventuale genotipizzazione.