Estudio CaREFREE (Restricción calórica, medio ambiente y estado físico: estudio de evaluación de efectos reproductivos)

La amenorrea hipotalámica funcional (AH) es una forma reversible de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) que puede desencadenarse por factores estresantes como el ejercicio, los déficits nutricionales y el estrés psicológico. La disfunción del componente hipotalámico del eje reproductivo juega un papel clave en la HA funcional y se manifiesta por un patrón alterado de pulsos de hormona luteinizante (LH) detectable en sangre periférica. Existe amplia evidencia que respalda el uso de la LH como un marcador sustituto de la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo. También hay pruebas significativas de que las mujeres varían en su susceptibilidad a la amenorrea inducida por el estrés, lo que apunta a un papel de los factores ambientales y genéticos en la etiología de la HA funcional. Sin embargo, no se ha definido la variación en los cambios en la frecuencia del pulso de GnRH en respuesta a factores estresantes en mujeres sanas. Los datos de trabajos anteriores en nuestro laboratorio han sugerido que las variantes raras en los genes asociados con otras formas de HH también pueden contribuir a la variabilidad observada en la susceptibilidad a la HA funcional. El objetivo a largo plazo de nuestra investigación es examinar la interacción del medio ambiente y los genes en HA. En este estudio piloto, proponemos examinar la variabilidad interindividual en la secreción pulsátil de LH en respuesta a la disponibilidad de energía neutra y deficiente estandarizada (NEA y DEA, respectivamente) en mujeres normales. Luego relacionaremos este punto final primario con los factores predictivos propuestos, incluidos los antecedentes reproductivos y familiares anteriores y los marcadores del estado metabólico actual y su respuesta a la disponibilidad de energía. Nuestros análisis iniciales ayudarán a determinar biomarcadores simplificados que puedan traducirse en estudios más amplios que examinen el posible efecto combinado de la disponibilidad de energía y el genotipo.

El estudio piloto propuesto es un estudio de 2 períodos de un solo sitio en voluntarias sanas. El estudio inscribirá a aproximadamente 150 participantes durante 2 años con el objetivo de que 25 sujetos completen el estudio. Los participantes elegibles serán mujeres mayores o iguales a 18 años de edad. Los participantes elegibles habrán tenido la menarquia a los 14 años o antes y no antes de los 11 años. Los participantes elegibles tendrán una edad ginecológica (años después de la menarquia) de 14 años o menos. El límite de edad superior variará en función de la edad de la menarquia de cada sujeto y se situará entre los 25 y los 28 años entre los participantes. Los participantes elegibles confirmarán en la llamada de preselección que tengan ciclos menstruales normales (autoinformados) durante al menos los 2 meses anteriores y se confirmará la ovulación durante el ciclo menstrual antes del inicio de la intervención.

El resultado primario serán los cambios en la frecuencia del pulso de LH durante el día, al comparar NEA versus DEA. Las medidas secundarias evaluarán el historial reproductivo pasado, el historial familiar y el estado metabólico actual mediante entrevistas de historial médico, cuestionarios de estilo de vida y consumo máximo de oxígeno (como medida de aptitud). El gasto de energía en reposo, la composición corporal y las hormonas metabólicas y del estrés se medirán al inicio del estudio y en asociación con las intervenciones. Se recolectarán muestras de sangre para un eventual genotipado.