Studio di Miransertib (MK-7075) in partecipanti con spettro di crescita eccessiva correlato a PIK3CA e sindrome di Proteus (MOSAIC) (MK-7075-002) (MOSAIC)

Criterio di inclusione:

Parte A

• Consenso informato firmato e, ove applicabile, assenso firmato
• Partecipanti maschi o femmine di età ≥ 2 anni con BSA ≥ 0,33 m2
• Avere una diagnosi clinica di PROS o PS con mutazioni somatiche documentate di PIK3CA o AKT1
• Campione di tessuto archiviato o di crescita eccessiva disponibile per essere spedito allo sponsor o al designato
• Avere prognosi sfavorevole, morbilità significativa e/o malattia progressiva (ad esempio, peggioramento della malattia/aumento del numero o delle dimensioni delle lesioni da crescita eccessiva negli ultimi 12 mesi)
• Avere una malattia misurabile (almeno una lesione con crescita eccessiva che può essere accuratamente misurata in termini di dimensioni mediante imaging e/o misurazione lineare o della circonferenza)
• Adeguata funzionalità degli organi basata sui valori di laboratorio di screening
• Se una donna è in età fertile, è richiesta la documentazione di un test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento. I partecipanti sessualmente attivi (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare i rapporti durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento
• Capacità di completare i questionari sulla qualità della vita (QoL) da parte del partecipante o del suo caregiver

Parte B:

• Modulo di consenso firmato e, ove applicabile, consenso firmato
• Campione di tessuto archiviato o di crescita eccessiva disponibile per essere spedito allo sponsor o al designato
• Fatta eccezione per la Coorte 4, malattia clinicamente progressiva o in peggioramento definita come un aumento del numero o delle dimensioni delle lesioni da crescita eccessiva negli ultimi 6 mesi come valutato dallo sperimentatore
• Adeguata funzionalità degli organi basata sui valori di laboratorio di screening
• I partecipanti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di miransertib
• Capacità di completare i questionari dello studio da parte del partecipante o del suo caregiver

Criteri specifici della coorte 1 (PROS).

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥ 2 anni e ≤ 30 anni con BSA ≥ 0,33 m2
• Avere una diagnosi clinica di PROS secondo i criteri diagnostici per PROS e la variante PIK3CA somatica documentata

• Avere almeno una lesione che può essere misurata mediante risonanza magnetica volumetrica standardizzata dallo studio (l'idoneità deve essere confermata da una revisione di imaging centrale indipendente in cieco)

  - Criteri specifici della coorte 2 (PS).

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥ 2 anni e ≤ 18 anni con BSA ≥ 0,33 m2
• Avere una diagnosi clinica di PS secondo criteri diagnostici per PS e variante somatica AKT1 documentata

• Avere almeno una lesione plantare CCTN e pre-CCTN che può essere misurata mediante fotografia standardizzata

  • Criteri specifici della coorte 3: partecipanti maschi o femmine di età ≥2 anni con BSA ≥ 0,33 m2 e che non soddisfano i criteri di ammissibilità per le coorti 1 o 2
  • Criteri specifici della coorte 4 (PROS o PS): partecipanti precedentemente trattati con miransertib o attualmente in trattamento con miransertib nell'ambito dell'uso compassionevole/accesso esteso. I partecipanti devono soddisfare il criterio di età entro/alla data della prima dose, Ciclo 1 Giorno 1

Criteri di esclusione

Parte A:

• Anamnesi di diabete mellito non controllato di tipo 1 o 2 che richiede farmaci regolari (diversi dalla metformina o altri agenti ipoglicemizzanti orali) o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL (se > 12 anni) e ≥ 180 mg/dL (se ≤ 12 anni) alla visita di screening

• Storia di disturbi cardiaci significativi:

  • Infarto del miocardio (IM) o insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose di miransertib (sarà consentito l'IM che si verifica > 6 mesi dalla prima dose di miransertib)
  • Difetto di conduzione di grado 2 (secondo NCI CTCAE versione 4.03) o peggiore (ad esempio, blocco di branca destro o sinistro); frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma/scansione di acquisizione multigate (MUGA)
• Chirurgia maggiore, radioterapia o immunoterapia entro quattro settimane dalla prima dose di miransertib
• Qualsiasi terapia sistemica sperimentale allo scopo di trattare PROS o PS (ad esempio, sirolimus, everolimus, steroidi ad alte dosi) entro due settimane dalla prima dose di miransertib, ad eccezione dei partecipanti che sono stati precedentemente o sono attualmente trattati con miransertib nell'ambito di un uso compassionevole/ Programma di accesso esteso
• Intolleranza o grave tossicità attribuita agli inibitori dell'AKT (ad esempio miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
• Malattia grave non controllata concomitante non correlata a PROS o PS (infezione in corso o attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sindrome da malassorbimento, malattia psichiatrica/abuso di sostanze/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio)
• Incinta o allattamento
• Incapacità di conformarsi alle valutazioni dello studio o di seguire le linee guida sulla somministrazione del farmaco

Parte B

• Anamnesi di diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito non controllato di tipo 2 che richieda farmaci regolari (diversi dalla metformina o altri agenti ipoglicemizzanti orali) o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL (se > 12 anni) e ≥ 180 mg/dL (se ≤ 12 anni) anni) alla visita di screening

• Storia di disturbi cardiaci significativi:

  • Infarto del miocardio (IM) o insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose di miransertib (sarà consentito l'IM che si verifica > 6 mesi dalla prima dose di miransertib)
  • Grado 2 (secondo la versione corrente del National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) o difetto di conduzione peggiore (ad esempio, blocco di branca destro o sinistro)
  • Chirurgia maggiore o terapia locoregionale entro quattro settimane dalla prima dose di miransertib
• Qualsiasi terapia sistemica sperimentale ai fini del trattamento di PROS o PS (ad esempio, sirolimus, everolimus, steroidi ad alto dosaggio) entro due settimane dalla prima dose di miransertib
• Intolleranza o grave tossicità attribuita agli inibitori dell'AKT (ad esempio miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
• Malattia grave non controllata concomitante non correlata a PROS o PS (ad es. infezione in corso o attiva, infezione da HIV nota, sindrome da malassorbimento, malattia psichiatrica/abuso di sostanze/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio)
• Incinta o allattamento
• Incapacità di conformarsi alle valutazioni dello studio o di seguire le linee guida sulla somministrazione del farmaco