Studie zu Miransertib (MK-7075) bei Teilnehmern mit PIK3CA-bedingtem Überwucherungsspektrum und Proteus-Syndrom (MOSAIC) (MK-7075-002) (MOSAIC)

Einschlusskriterien:

Teil A

• Unterschriebene Einverständniserklärung und ggf. unterschriebene Zustimmung
• Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 2 Jahre alt mit BSA von ≥ 0,33 m2
• Haben Sie eine klinische Diagnose von PROS oder PS mit dokumentierten somatischen PIK3CA- oder AKT1-Mutationen
• Archivierte oder frische überwucherte Gewebeprobe, die zum Versand an den Sponsor oder Beauftragten verfügbar ist
• Schlechte Prognose, signifikante Morbidität und/oder fortschreitende Erkrankung (z. B. Verschlechterung der Erkrankung/Zunahme der Anzahl oder Größe der überwucherten Läsionen in den letzten 12 Monaten)
• Haben Sie eine messbare Krankheit (mindestens eine überwucherte Läsion, deren Größe durch Bildgebung und/oder lineare oder Umfangsmessung genau gemessen werden kann)
• Angemessene Organfunktion basierend auf Screening-Laborwerten
• Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, ist vor der Einschreibung die Dokumentation eines negativen Schwangerschaftstests erforderlich. Sexuell aktive Teilnehmer (männlich und weiblich) müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 90 Tage nach Beendigung der Behandlung Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder die Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden
• Fähigkeit, die Fragebögen zur Lebensqualität (QoL) durch den Teilnehmer oder seine/ihre Bezugsperson auszufüllen

Teil B:

• Unterschriebene Einverständniserklärung und ggf. unterschriebene Zustimmung
• Archivierte oder frische überwucherte Gewebeprobe, die zum Versand an den Sponsor oder Beauftragten verfügbar ist
• Mit Ausnahme von Kohorte 4, klinisch fortschreitende oder sich verschlechternde Erkrankung, definiert als Zunahme der Anzahl oder Größe der überwucherten Läsion(en) in den letzten 6 Monaten, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Angemessene Organfunktion basierend auf Screening-Laborwerten
• Männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Miransertib-Dosis Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder die Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden
• Fähigkeit, die Studienfragebögen durch den Teilnehmer oder seine/ihre Betreuungsperson auszufüllen

Spezifische Kriterien für Kohorte 1 (PROS).

• Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 2 Jahren und ≤ 30 Jahren mit einer BSA von ≥ 0,33 m2
• Klinische Diagnose von PROS gemäß diagnostischen Kriterien für PROS und dokumentierte somatische PIK3CA-Variante

• Haben Sie mindestens eine Läsion, die durch studienstandardisierte volumetrische MRT gemessen werden kann (Eignung muss durch verblindete unabhängige zentrale Bildgebungsprüfung bestätigt werden

  - Spezifische Kriterien für Kohorte 2 (PS).

• Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 2 Jahren und ≤ 18 Jahren mit einer BSA von ≥ 0,33 m2
• Haben Sie eine klinische Diagnose von PS gemäß Diagnosekriterien für PS und eine dokumentierte somatische AKT1-Variante

• Haben Sie mindestens eine plantare CCTN- und Prä-CCTN-Läsion, die durch standardisierte Fotografie gemessen werden kann

  • Spezifische Kriterien für Kohorte 3: Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer BSA von ≥ 0,33 m2, die die Auswahlkriterien für Kohorte 1 oder 2 nicht erfüllen
  • Spezifische Kriterien für Kohorte 4 (PROS oder PS): Teilnehmer, die zuvor mit Miransertib behandelt wurden oder derzeit Miransertib im Rahmen von Compassionate Use/Expanded Access erhalten. Die Teilnehmer sollten das Alterskriterium bis zum/am Datum der ersten Dosis, Zyklus 1, Tag 1, erfüllen

Ausschlusskriterien

Teil A:

• Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 in der Vorgeschichte, der eine regelmäßige Medikation (außer Metformin oder andere orale Antidiabetika) oder einen Nüchternglukosewert von ≥ 160 mg/dl (bei einem Alter von > 12 Jahren) und ≥ 180 mg/dl (bei einem Alter von ≤ 12 Jahren) erfordert beim Screening-Besuch

• Geschichte von signifikanten Herzerkrankungen:

  • Myokardinfarkt (MI) oder dekompensierte Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II–IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von Miransertib (ein Myokardinfarkt, der > 6 Monate nach der ersten Dosis von Miransertib auftritt, ist zulässig)
  • Grad 2 (gemäß NCI CTCAE Version 4.03) oder schlimmerer Leitungsdefekt (z. B. Rechts- oder Linksschenkelblock); linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm/Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
• Größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von vier Wochen nach der ersten Miransertib-Dosis
• Jede experimentelle systemische Therapie zum Zweck der Behandlung von PROS oder PS (z. B. Sirolimus, Everolimus, hochdosierte Steroide) innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis von Miransertib, mit Ausnahme von Teilnehmern, die zuvor mit Miransertib im Rahmen einer Compassionate Use/ Expanded Access-Programm
• Unverträglichkeit oder schwere Toxizität zurückzuführen auf AKT-Hemmer (z. B. Miransertib, Uprosertib, Afuresertib, Ipatasertib)
• Gleichzeitige schwere unkontrollierte Erkrankung, die nicht mit PROS oder PS zusammenhängt (laufende oder aktive Infektion, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Malabsorptionssyndrom, psychiatrische Erkrankung/Substanzmissbrauch/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde)
• Schwanger oder stillend
• Unfähigkeit, Studienbewertungen einzuhalten oder Richtlinien zur Arzneimittelverabreichung zu befolgen

Teil B

• Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes mellitus oder unkontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus, die eine regelmäßige Medikation (außer Metformin oder anderen oralen Antidiabetika) oder einen Nüchternglukosewert von ≥ 160 mg/dl (bei einem Alter von > 12 Jahren) und ≥ 180 mg/dl (bei einem Alter von ≤ 12 Jahren) erfordert Jahre alt) beim Screening-Besuch

• Geschichte von signifikanten Herzerkrankungen:

  • Myokardinfarkt (MI) oder dekompensierte Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II–IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von Miransertib (ein Myokardinfarkt, der > 6 Monate nach der ersten Dosis von Miransertib auftritt, ist zulässig)
  • Grad 2 (gemäß der aktuellen Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] des National Cancer Institute [NCI]) oder schlimmerer Leitungsdefekt (z. B. Rechts- oder Linksschenkelblock)
  • Größere Operation oder lokoregionäre Therapie innerhalb von vier Wochen nach der ersten Miransertib-Dosis
• Jede experimentelle systemische Therapie zur Behandlung von PROS oder PS (z. B. Sirolimus, Everolimus, hochdosierte Steroide) innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis von Miransertib
• Unverträglichkeit oder schwere Toxizität zurückzuführen auf AKT-Hemmer (z. B. Miransertib, Uprosertib, Afuresertib, Ipatasertib)
• Gleichzeitige schwere unkontrollierte Erkrankung, die nicht mit PROS oder PS in Zusammenhang steht (z. andauernde oder aktive Infektion, bekannte HIV-Infektion, Malabsorptionssyndrom, psychiatrische Erkrankung/Substanzmissbrauch/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde)
• Schwanger oder stillend
• Unfähigkeit, Studienbewertungen einzuhalten oder Richtlinien zur Arzneimittelverabreichung zu befolgen