Studie Miransertibu (MK-7075) u účastníků s přerostlým spektrem a proteovým syndromem (MOSAIC) souvisejícím s PIK3CA (MK-7075-002) (MOSAIC)

Kritéria pro zařazení:

Část A

• Podepsaný informovaný souhlas a případně podepsaný souhlas
• Muži nebo ženy ve věku ≥ 2 roky s BSA ≥ 0,33 m2
• Mít klinickou diagnózu PROS nebo PS s dokumentovanými somatickými mutacemi PIK3CA nebo AKT1
• K dispozici je archivní nebo čerstvý vzorek přerostlé tkáně k odeslání sponzorovi nebo pověřené osobě
• Mají špatnou prognózu, významnou nemocnost a/nebo progresivní onemocnění (např. zhoršení onemocnění/zvýšení počtu nebo velikosti přerůstajících lézí za posledních 12 měsíců)
• Mít měřitelné onemocnění (alespoň jednu přerostlou lézi, jejíž velikost lze přesně změřit zobrazením a/nebo lineárním nebo obvodovým měřením)
• Přiměřená funkce orgánů na základě screeningových laboratorních hodnot
• Pokud je žena ve fertilním věku, je před zápisem vyžadována dokumentace o negativním těhotenském testu. Sexuálně aktivní účastníci (muži a ženy) musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, orální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po dobu až 90 dnů po ukončení léčby
• Schopnost vyplnit dotazníky o kvalitě života (QoL) účastníkem nebo jeho pečovatelem

Část B:

• Podepsaný formulář souhlasu a případně podepsaný souhlas
• K dispozici je archivní nebo čerstvý vzorek přerostlé tkáně k odeslání sponzorovi nebo pověřené osobě
• S výjimkou kohorty 4, klinicky progresivní nebo zhoršující se onemocnění definované jako zvýšení počtu nebo velikosti přerůstající léze (lézí) za posledních 6 měsíců podle hodnocení zkoušejícího
• Přiměřená funkce orgánů na základě screeningových laboratorních hodnot
• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví s potenciálem produkovat děti musí během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce miransertibu souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, perorální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku.
• Schopnost vyplnit studijní dotazníky účastníkem nebo jeho pečovatelem

Specifická kritéria pro kohortu 1 (PROS).

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 2 roky a ≤ 30 let s BSA ≥ 0,33 m2
• Mít klinickou diagnózu PROS podle diagnostických kritérií pro PROS a zdokumentovanou somatickou variantu PIK3CA

• Mít alespoň jednu lézi, kterou lze změřit pomocí studie standardizované volumetrické MRI (způsobilost bude potvrzena zaslepeným nezávislým centrálním zobrazením

  - Specifická kritéria pro kohortu 2 (PS).

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 2 roky a ≤ 18 let s BSA ≥ 0,33 m2
• Mít klinickou diagnózu PS podle diagnostických kritérií pro PS a zdokumentovanou somatickou variantu AKT1

• Mít alespoň jednu plantární CCTN a pre-CCTN lézi, kterou lze měřit standardizovanou fotografií

  • Specifická kritéria pro kohortu 3: Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 2 roky s BSA ≥ 0,33 m2 a kteří nesplňují kritéria způsobilosti pro kohorty 1 nebo 2
  • Specifická kritéria pro kohortu 4 (PROS nebo PS): účastníci dříve léčení miransertibem nebo v současnosti užívající miransertib v rámci Compassionate Use/Expanded Access. Účastníci by měli splnit kritérium věku do/k datu první dávky, Cyklus 1 Den 1

Kritéria vyloučení

Část A:

• Nekontrolovaný diabetes mellitus typu 1 nebo 2 v anamnéze vyžadující pravidelnou medikaci (jinou než metformin nebo jiná perorální hypoglykemická činidla) nebo glukózu nalačno ≥ 160 mg/dl (pokud je > 12 let) a ≥ 180 mg/dl (pokud je ≤ 12 let) na promítací návštěvě

• Anamnéza závažných srdečních poruch:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo městnavé srdeční selhání definované jako třída II-IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) do 6 měsíců od první dávky miransertibu (IM vyskytující se > 6 měsíců po první dávce miransertibu bude povoleno)
  • Stupeň 2 (podle NCI CTCAE verze 4.03) nebo horší vodivostní defekt (např. blok pravého nebo levého raménka); ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % hodnoceno pomocí echokardiogramu/snímku s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Velký chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie do čtyř týdnů po první dávce miransertibu
• Jakákoli experimentální systémová terapie za účelem léčby PROS nebo PS (např. sirolimus, everolimus, vysoké dávky steroidů) během dvou týdnů od první dávky miransertibu, s výjimkou účastníků, kteří byli dříve nebo jsou v současnosti léčeni miransertibem v rámci použití ze soucitu/ Rozšířený přístupový program
• Nesnášenlivost nebo závažná toxicita připisovaná inhibitorům AKT (např. miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
• Souběžné těžké nekontrolované onemocnění nesouvisející s PROS nebo PS (probíhající nebo aktivní infekce, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), malabsorpční syndrom, psychiatrické onemocnění/zneužívání návykových látek/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie)
• Těhotné nebo kojící
• Neschopnost vyhovět vyhodnocení studie nebo dodržovat pokyny pro podávání léků

Část B

• Diabetes mellitus 1. typu nebo nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu v anamnéze vyžadující pravidelnou medikaci (jinou než metformin nebo jiná perorální hypoglykemická činidla) nebo glukózu nalačno ≥ 160 mg/dl (pokud je > 12 let) a ≥ 180 mg/dl (pokud ≤ 12 let) při promítací návštěvě

• Anamnéza závažných srdečních poruch:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo městnavé srdeční selhání definované jako třída II-IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) do 6 měsíců od první dávky miransertibu (IM vyskytující se > 6 měsíců po první dávce miransertibu bude povoleno)
  • Stupeň 2 (podle aktuální verze National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) nebo horší porucha vedení (např. blok pravého nebo levého raménka)
  • Velký chirurgický zákrok nebo lokoregionální terapie do čtyř týdnů po první dávce miransertibu
• Jakákoli experimentální systémová terapie pro účely léčby PROS nebo PS (např. sirolimus, everolimus, vysoké dávky steroidů) během dvou týdnů od první dávky miransertibu
• Nesnášenlivost nebo závažná toxicita připisovaná inhibitorům AKT (např. miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
• Souběžné těžké nekontrolované onemocnění nesouvisející s PROS nebo PS (např. probíhající nebo aktivní infekce, známá infekce HIV, malabsorpční syndrom, psychiatrické onemocnění/zneužívání návykových látek/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie)
• Těhotné nebo kojící
• Neschopnost vyhovět vyhodnocení studie nebo dodržovat pokyny pro podávání léků