Cerotti di capsaicina nell'artrosi del ginocchio nei pazienti obesi (CHILI-OB)

L'artrosi è una delle principali cause di dolore e disabilità. In Francia l'artrosi del ginocchio, la forma più comune di artrosi, è stata recentemente stimata colpire il 4,7% degli uomini e il 2,5% delle donne.

Una popolazione particolarmente esposta all'artrosi è rappresentata dai pazienti obesi. L'obesità, definita come un indice di massa corporea (BMI) superiore a 30 kg/m², è considerata uno dei fattori di rischio più importanti per l'osteoartrosi (OA) delle ginocchia. Numerosi studi longitudinali mostrano una forte associazione tra obesità e OA del ginocchio radiografica, ad es. nel Framingham Study, nel Chingford Study, nel Baltimore Longitudinal Study of Aging, nel John Hopkins Precursors Study e in studi longitudinali nel Regno Unito e nei Paesi Bassi. Pertanto, l'iniziativa dell'OMS per contrastare l'obesità accetta anche l'OA come conseguenza dell'obesità. Ogni aumento del BMI di 1 kg/m² è associato a un aumento del rischio di OA del 15%. Da allora sono stati pubblicati numerosi studi recenti che coinvolgono l'associazione tra obesità e artrosi del ginocchio. Un ampio studio prospettico basato sulla popolazione (n = 823) condotto da Toivanen et al. con un follow-up di 22 anni ha rilevato che il rischio di artrosi del ginocchio era 7 volte maggiore per le persone con BMI ≥30 rispetto al controllo delle persone con BMI 30 era significativamente associato all'osteoartrosi del ginocchio, con odds ratio di 2,81, e IC 95% di 1,32-5,96. Lohmander et al. hanno rilevato che in un ampio studio di coorte su 27.960 pazienti della popolazione svedese, il rischio relativo di artrosi del ginocchio (quarto quartile rispetto al primo quartile) era 8,1, con un IC 95% di 5,3-12,4. Infine, uno studio caso-controllo di Holliday et al. con 1.042 pazienti affetti da artrosi del ginocchio e 1.121 controlli abbinati hanno riferito che l'odds ratio aggiustato per l'artrosi del ginocchio nei pazienti con BMI >30 era 7,48 con 95% CI di 5,45-10,27.

Il dolore è una delle principali condizioni di comorbidità che può precludere un'efficace gestione del peso in questi pazienti, in particolare per quanto riguarda l'attività fisica, poiché il dolore aumenta con lo sforzo e il movimento. I pazienti obesi generalmente ricevono analgesici orali, come oppioidi deboli o tramadolo, ma a causa di una serie di comorbilità associate, generalmente non tollerano o hanno controindicazioni agli analgesici ad azione centrale. Inoltre un numero crescente di pazienti obesi è gestito da procedure chirurgiche bariatriche malassorbitive, esponendoli al rischio di inefficacia degli analgesici orali, per quanto riguarda l'effetto malassorbitivo.

Pertanto terapie alternative, ed in particolare trattamenti topici, possono essere indicate in questi pazienti in quanto questi farmaci hanno minori effetti collaterali sistemici. L'uso di tali trattamenti nei pazienti con obesità dovrebbe contribuire a facilitare la riabilitazione e quindi contribuire alla perdita di peso, che può ulteriormente aiutare a ridurre il dolore.

Un promettente trattamento topico è rappresentato dalla capsaicina. La capsaicina è un agonista del potenziale transitorio del recettore vanilloide 1 (TRPV1), un canale cationico non selettivo. È ben noto che la capsaicina applicata ad alta concentrazione sulla pelle può causare una sensibilizzazione iniziale dei nocicettori attraverso i suoi effetti agonistici sui recettori TRPV1, quindi agisce successivamente sulla pelle per attenuare l'ipersensibilità cutanea e ridurre il dolore mediante un processo meglio descritto come "defunzionalizzazione" delle fibre dei nocicettori (per esempio. perdita temporanea del potenziale di membrana, incapacità di trasportare fattori neurotrofici che portano a fenotipo alterato e retrazione reversibile delle terminazioni delle fibre nervose epidermiche e dermiche). L'evidenza suggerisce che l'utilità della capsaicina topica può estendersi oltre le neuropatie periferiche dolorose e che questo trattamento può essere particolarmente rilevante nei pazienti con dolore da osteoartrite. Pertanto TRPV1 è espresso principalmente dai neuroni nocicettivi nella radice dorsale e nei gangli del trigemino. Tuttavia, vi sono prove crescenti che TRPV1 sia espresso anche in vari tipi di cellule, inclusi i fibroblasti sinoviali (SF) di pazienti con osteoartrite sintomatica (OA) e quindi possa svolgere un ruolo nei meccanismi non neuronali che potrebbero modulare la nocicezione nell'osteoartrosi sintomatica.

Un ulteriore effetto dell'alta concentrazione di capsaicina, che non coinvolge TRPV1, è un'inibizione diretta della respirazione mitocondriale. Inoltre, utilizzando l'approccio del patch-clamp, è stato dimostrato che i capsaicinoidi (capsaicina e diidrocapsaicina) inibiscono in modo reversibile le correnti dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T, suggerendo che l'effetto dei capsaicinoidi sul sollievo dal dolore può anche essere correlato al inibizione dei canali del Ca2+ di tipo T.

La capsaicina viene metabolizzata rapidamente da diversi enzimi del citocromo presenti nel fegato umano, ma studi in vitro dimostrano che il suo metabolismo nella pelle umana è piuttosto basso. La capsaicina risiede nel sito di azione (es. pelle) relativamente invariato, mentre la capsaicina che viene assorbita per via transdermica viene rapidamente eliminata e non ha alcun effetto sistemico.

Ad oggi, applicazioni ripetute di crema di capsaicina a basse dosi a diverse concentrazioni (da 0,0125 a 0,25%) sono risultate moderatamente efficaci nell'OA del ginocchio o della mano, sulla base di sei studi in doppio o singolo cieco con campioni di dimensioni comprese tra 14 e 200 pazienti. Tuttavia, le applicazioni ripetute della crema alla capsaicina sono difficili a lungo termine, in particolare a causa della sensazione di bruciore indotta dalla crema e della necessità di ripetere le applicazioni più volte al giorno.

Recentemente sono stati sviluppati cerotti di capsaicina ad alta concentrazione (8%) (Qutenza) per il trattamento del dolore neuropatico periferico. Questi trattamenti inducono effetti analgesici di lunga durata in queste condizioni che durano fino a una media di 3 mesi dopo un'applicazione da 30 a 60 minuti. L'effetto collaterale di bruciore correlato all'applicazione del cerotto è rapidamente reversibile e con questa procedura sono stati segnalati pochissimi effetti collaterali gravi.

Se la causa primaria del dolore muscoloscheletrico cronico si trova in profondità nelle articolazioni e la capsaicina topica non fornisce una somministrazione transdermica sostanziale, allora si potrebbe postulare che l'apparente efficacia della capsaicina topica nel dolore lombare e nell'OA sia dovuta a meccanismi modulatori del SNC. Un'altra possibilità è che le alterazioni o la sensibilizzazione dei nocicettori cutanei possano essere un fattore che contribuisce. Tali alterazioni potrebbero essere guidate da concentrazioni insolitamente elevate di citochine o fattori di crescita nelle articolazioni che potrebbero diffondersi a una certa distanza dal sito primario dell'infiammazione o promuovere fenotipi eccitatori negli assoni collaterali vicini. Inoltre vi è una crescente evidenza che l'espressione di TRPV1 non è limitata ai neuroni afferenti primari, ma che il recettore è espresso in vari tipi di cellule in tutto il corpo. TRPV1 è presente nei fibroblasti sinoviali di pazienti sintomatici con OA e RA (artrite reumatoide) e il recettore può essere attivato mediante stimolazione con la capsaicina vanilloide. È molto probabile che la stimolazione della capsaicina non solo induca la produzione di IL-6, ma determini anche il rilascio di altre molecole di segnalazione che possono trasferire l'informazione ad altre cellule non neuronali o neuronali e quindi contribuire a una modulazione della nocicezione nell'articolazione infiammata. .

Sulla base dei meccanismi sopra descritti, vi sono ragioni per ritenere che Qutenza possa essere efficace anche nel dolore da osteoartrite. Ad oggi, non ci sono assolutamente dati sulla potenziale efficacia e sicurezza di questo trattamento nel dolore da osteoartrite nei pazienti obesi