Capsaicin plastre i knæ slidgigt hos overvægtige patienter (CHILI-OB)

Slidgigt er en af ​​de førende årsager til smerter og handicap. I Frankrig er den mest almindelige form for slidgigt for nylig blevet anslået til at påvirke 4,7 % af mændene og 2,5 % af kvinderne.

En særligt udsat befolkning for slidgigt er repræsenteret af overvægtige patienter. Fedme, defineret som et kropsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m², anses for at være en af ​​de vigtigste risikofaktorer for slidgigt (OA) i knæ. Talrige longitudinelle undersøgelser viser en stærk sammenhæng mellem fedme og røntgenologisk knæ-OA, f.eks. i Framingham-undersøgelsen, Chingford-undersøgelsen, Baltimore Longitudinal Study of Aging, John Hopkins Precursors Study og i longitudinelle undersøgelser i Storbritannien og Holland. WHO-initiativet om at modvirke fedme accepterer således også OA som en konsekvens af fedme. Hver BMI-stigning på 1 kg/m² er forbundet med en 15% øget risiko for OA. En række nyere undersøgelser, der involverer sammenhængen mellem fedme og knæartrose, er siden blevet offentliggjort. En stor, befolkningsbaseret prospektiv undersøgelse (n = 823) udført af Toivanen et al. med en opfølgning på 22 år fandt, at risikoen for knæartrose var 7 gange større for personer med BMI ≥30 sammenlignet med kontrollen af ​​personer med BMI 30 var signifikant forbundet med slidgigt i knæet, med oddsratio på 2,81, og 95 % CI på 1,32-5,96. Lohmander et al. fandt, at i et stort kohortestudie af 27.960 patienter fra den svenske befolkning var den relative risiko for knæartrose (fjerde kvartil sammenlignet med første kvartil) 8,1 med en 95 % CI på 5,3-12,4. Endelig en case-kontrol undersøgelse fra Holliday et al. med 1.042 knæartrosepatienter og 1.121 matchede kontroller rapporterede, at den justerede oddsratio for knæartrose hos patienter med BMI >30 var 7,48 med 95 % CI på 5,45-10,27.

Smerter er en af ​​de væsentligste komorbide tilstande, der kan udelukke effektiv vægtkontrol hos disse patienter, især med hensyn til fysisk aktivitet, da smerter øges med anstrengelse og bevægelse. Overvægtige patienter får generelt orale analgetika, såsom svage opioider eller tramadol, men på grund af en række tilknyttede komorbiditeter tolererer de generelt ikke eller har kontraindikationer for centralt virkende smertestillende midler. Ydermere håndteres et stigende antal overvægtige patienter ved malabsorberende bariatriske kirurgiske procedurer, hvilket udsætter dem for risiko for ineffektivitet ved orale analgetika med hensyn til den malabsorptive effekt.

Derfor kan alternative behandlinger, og især topiske behandlinger, være indiceret til disse patienter, da disse lægemidler har færre systemiske bivirkninger. Brugen af ​​sådanne behandlinger til patienter med fedme bør bidrage til at lette rehabilitering og dermed bidrage til vægttab, hvilket yderligere kan bidrage til at reducere smerte.

En lovende topisk behandling er repræsenteret ved capsaicin. Capsaicin er en agonist af det transiente receptorpotentiale vanilloid 1 (TRPV1), en ikke-selektiv kationkanal. Det er veletableret, at capsaicin påført i høj koncentration på huden kan forårsage initial nociceptor-sensibilisering gennem dets agonistiske virkninger på TRPV1-receptorer, og derefter virker i huden for at dæmpe kutan overfølsomhed og reducere smerte ved en proces, der bedst beskrives som "defunktionalisering" af nociceptorfibre. (for eksempel. midlertidigt tab af membranpotentiale, manglende evne til at transportere neurotrofiske faktorer, der fører til ændret fænotype, og reversibel tilbagetrækning af epidermale og dermale nervefiberterminaler). Beviser tyder på, at anvendeligheden af ​​topisk capsaicin kan strække sig ud over smertefulde perifere neuropatier, og at denne behandling kan være særlig relevant hos patienter med slidgigtsmerter. TRPV1 udtrykkes således hovedsageligt af nociceptive neuroner i dorsale rod og trigeminusganglier. Der er dog stigende evidens for, at TRPV1 også udtrykkes i forskellige celletyper, herunder synoviale fibroblaster (SF) fra patienter med symptomatisk slidgigt (OA) og dermed kan spille en rolle i ikke-neuronale mekanismer, der kan modulere nociception ved symptomatisk slidgigt.

En yderligere effekt af høj koncentration af capsaicin, som ikke involverer TRPV1, er en direkte hæmning af mitokondriel respiration. Ved at bruge patch-clamp-metoden har capsaicinoider (capsaicin og dihydrocapsaicin) desuden vist sig reversibelt at hæmme strømmene af T-type spændingsafhængige Ca2+-kanaler, hvilket tyder på, at effekten af ​​capsaicinoider på smertelindring også kan være relateret til hæmning af T-type Ca2+ kanaler.

Capsaicin metaboliseres hurtigt af adskillige cytokrom-enzymer, der er til stede i human lever, men in vitro-undersøgelser viser, at dets metabolisme i menneskelig hud er ret lavt. Capsaicin findes på virkningsstedet (dvs. hud) relativt uændret, hvorimod capsaicin, som absorberes transdermalt, hurtigt elimineres og ikke har nogen systemisk effekt.

Til dato har gentagne påføringer af lavdosis capsaicincreme i forskellige koncentrationer (0,0125 til 0,25 %) vist sig at være moderat effektive ved OA i knæet eller hånden, baseret på seks dobbelt- eller enkeltblinde forsøg med prøvestørrelser fra 14 til 14 200 patienter. Men gentagne påføringer af capsaicincreme er vanskelige på lang sigt, især på grund af den brændende fornemmelse induceret af cremen og nødvendigheden af ​​at gentage påføringer flere gange om dagen.

For nylig er højkoncentration capsaicinplastre (8%) (Qutenza) blevet udviklet til behandling af perifere neuropatiske smerter. Disse behandlinger inducerer langvarige analgetiske virkninger under disse tilstande, der varer op til et gennemsnit på 3 måneder efter en 30 til 60 minutters påføring. Den brændende bivirkning relateret til påføringen af ​​plasteret er hurtigt reversibel, og meget få alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret med denne procedure.

Hvis den primære årsag til kroniske muskuloskeletale smerter ligger dybt inde i leddene, og topisk capsaicin ikke giver væsentlig transdermal levering, så kan den tilsyneladende effekt af topisk capsaicin ved lændesmerter og OA postuleres at være af CNS-modulerende mekanismer. En anden mulighed er, at ændringer i eller sensibilisering af kutane nociceptorer kan være en medvirkende faktor. Sådanne ændringer kan være drevet af usædvanligt høje koncentrationer af cytokiner eller vækstfaktorer i led, som enten kan diffundere et stykke væk fra det primære sted for inflammation eller fremme excitatoriske fænotyper i nærliggende kollaterale axoner. Endvidere er der stigende beviser for, at TRPV1-ekspression ikke er begrænset til primære afferente neuroner, men at receptoren udtrykkes i forskellige celletyper i hele kroppen. TRPV1 er til stede i synoviale fibroblaster fra symptomatisk OA og RA (rheumatoid arthritis) patienter, og receptoren kan aktiveres ved stimulering med vanilloid capsaicin. Det er meget sandsynligt, at capsaicin-stimulering ikke kun inducerer IL-6-produktion, men også resulterer i frigivelse af andre signalmolekyler, der kan overføre informationen til andre ikke-neuronale eller neuronale celler og derved bidrage til en modulering af nociception i det betændte led .

Baseret på de ovenfor beskrevne mekanismer er der grund til at tro, at Qutenza også kan være effektiv ved slidgigtsmerter. Til dato er der strengt taget ingen data vedrørende potentiel effekt og sikkerhed af denne behandling ved slidgigtsmerter hos overvægtige patienter