Capsaicin-plaster i kneartrose hos overvektige pasienter (CHILI-OB)

Artrose er en av de viktigste årsakene til smerte og funksjonshemming. I Frankrike kneartrose har den vanligste formen for slitasjegikt nylig blitt anslått å ramme 4,7 % av mennene og 2,5 % av kvinnene.

En spesielt utsatt befolkning for slitasjegikt er representert av overvektige pasienter. Fedme, definert som en kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m², anses å være en av de viktigste risikofaktorene for slitasjegikt (OA) i knærne. Tallrike longitudinelle studier viser en sterk sammenheng mellom overvekt og radiografisk kne-OA, f.eks. i Framingham-studien, Chingford-studien, Baltimore Longitudinal Study of Aging, John Hopkins Precursors Study, og i longitudinelle studier i Storbritannia og Nederland. Dermed aksepterer WHO-initiativet for å motvirke fedme også OA som en konsekvens av fedme. Hver BMI-økning med 1 kg/m² er assosiert med 15 % økt risiko for OA. En rekke nyere studier som involverer sammenhengen mellom fedme og kneartrose har siden blitt publisert. En stor, populasjonsbasert prospektiv studie (n = 823) utført av Toivanen et al. med en oppfølging på 22 år fant at risikoen for kneartrose var 7 ganger større for personer med BMI ≥30 sammenlignet med kontrollen av personer med BMI 30 var signifikant assosiert med artrose i kneet, med oddsratio på 2,81, og 95 % KI på 1,32-5,96. Lohmander et al. fant at i en stor kohortstudie av 27 960 pasienter fra den svenske befolkningen, var den relative risikoen for kneartrose (fjerde kvartil sammenlignet med første kvartil) 8,1, med en 95 % KI på 5,3-12,4. Til slutt, en case-kontroll studie fra Holliday et al. med 1 042 pasienter med kneartrose og 1 121 matchede kontroller rapporterte at den justerte oddsratioen for kneartrose hos pasienter med BMI >30 var 7,48 med 95 % KI på 5,45-10,27.

Smerte er en av de viktigste komorbide tilstandene som kan utelukke effektiv vektkontroll hos disse pasientene, spesielt med tanke på fysisk aktivitet, siden smerte øker med anstrengelse og bevegelse. Overvektige pasienter får generelt orale analgetika, som svake opioider eller tramadol, men på grunn av en rekke assosierte komorbiditeter tåler de generelt ikke, eller har kontraindikasjoner mot, sentralt virkende smertestillende midler. Videre behandles et økende antall overvektige pasienter ved malabsorberende bariatriske kirurgiske prosedyrer, som utsetter dem for risiko for ineffektivitet av orale smertestillende midler, med hensyn til den malabsorptive effekten.

Derfor kan alternative behandlinger, og spesielt topiske behandlinger, være indisert hos disse pasientene, da disse legemidlene har mindre systemiske bivirkninger. Bruk av slike behandlinger hos pasienter med fedme bør bidra til å lette rehabilitering og dermed bidra til vekttap, noe som ytterligere kan bidra til å redusere smerte.

En lovende aktuell behandling er representert ved capsaicin. Capsaicin er en agonist av det forbigående reseptorpotensialet vanilloid 1 (TRPV1), en ikke-selektiv kationkanal. Det er veletablert at capsaicin påført i høy konsentrasjon på huden kan forårsake initial sensibilisering av nociseptor gjennom dens agonistiske effekter på TRPV1-reseptorer og deretter virker i huden for å dempe hudoverfølsomhet og redusere smerte ved en prosess som best beskrives som "defunksjonalisering" av nociseptorfibre. (f.eks. midlertidig tap av membranpotensial, manglende evne til å transportere nevrotrofiske faktorer som fører til endret fenotype, og reversibel tilbaketrekking av epidermale og dermale nervefiberterminaler). Bevis tyder på at nytten av topisk capsaicin kan strekke seg utover smertefulle perifere nevropatier, og at denne behandlingen kan være spesielt relevant hos pasienter med slitasjegiktsmerter. Dermed uttrykkes TRPV1 hovedsakelig av nociseptive nevroner i dorsalrot og trigeminusganglier. Imidlertid er det økende bevis for at TRPV1 også kommer til uttrykk i forskjellige celletyper, inkludert synovial fibroblaster (SF) fra pasienter med symptomatisk slitasjegikt (OA) og dermed kan spille en rolle i ikke-nevronale mekanismer som kan modulere nocisepsjon ved symptomatisk slitasjegikt.

En tilleggseffekt av høy konsentrasjon av capsaicin, som ikke involverer TRPV1, er en direkte hemming av mitokondriell respirasjon. Videre, ved å bruke tilnærmingen til patch-clamp, har capsaicinoider (capsaicin og dihydrocapsaicin) vist seg å reversibelt hemme strømmene til T-type spenningsavhengige Ca2+-kanaler, noe som tyder på at effekten av capsaicinoider på smertelindring også kan være relatert til hemming av T-type Ca2+ kanaler.

Capsaicin metaboliseres raskt av flere cytokromenzymer som finnes i menneskelig lever, men in vitro-studier viser at metabolismen i menneskelig hud er ganske lav. Capsaicin ligger på virkestedet (dvs. hud) relativt uendret, mens capsaicin som absorberes transdermalt elimineres raskt og ikke har noen systemisk effekt.

Til dags dato har gjentatte påføringer av lavdose capsaicinkrem i forskjellige konsentrasjoner (0,0125 til 0,25 %) blitt funnet moderat effektive ved OA i kneet eller hånden, basert på seks dobbelt- eller enkeltblinde forsøk med prøvestørrelser fra 14 til 200 pasienter. Gjentatte påføringer av capsaicinkrem er imidlertid vanskelige på lang sikt, spesielt på grunn av den brennende følelsen indusert av kremen og nødvendigheten av å gjenta påføringer flere ganger per dag.

Nylig har høykonsentrasjon capsaicin-plaster (8%) (Qutenza) blitt utviklet for behandling av perifer nevropatisk smerte. Disse behandlingene induserer langvarige smertestillende effekter under disse tilstandene som varer i opptil et gjennomsnitt på 3 måneder etter en påføring på 30 til 60 minutter. Den brennende bivirkningen knyttet til påføringen av plasteret er raskt reversibel og svært få alvorlige bivirkninger er rapportert med denne prosedyren.

Hvis den primære årsaken til kroniske muskel- og skjelettsmerter ligger dypt inne i leddene og topisk capsaicin ikke gir betydelig transdermal levering, kan den tilsynelatende effekten av topisk capsaicin ved korsryggsmerter og OA postuleres å være av CNS-modulerende mekanismer. En annen mulighet er at endringer i, eller sensibilisering av, kutane nociceptorer kan være en medvirkende faktor. Slike endringer kan være drevet av uvanlig høye konsentrasjoner av cytokiner eller vekstfaktorer i ledd som enten kan diffundere et stykke bort fra det primære stedet for betennelse eller fremme eksitatoriske fenotyper i nærliggende kollaterale aksoner. Videre er det økende bevis på at TRPV1-ekspresjon ikke er begrenset til primære afferente nevroner, men at reseptoren uttrykkes i forskjellige celletyper i hele kroppen. TRPV1 er tilstede i synoviale fibroblaster fra symptomatisk OA og RA (revmatoid artritt) pasienter og reseptoren kan aktiveres ved stimulering med vanilloid capsaicin. Det er svært sannsynlig at capsaicin-stimulering ikke bare induserer IL-6-produksjon, men også resulterer i frigjøring av andre signalmolekyler som kan overføre informasjonen til andre ikke-nevronale eller nevronale celler og derved bidra til en modulering av nocisepsjon i det betente leddet .

Basert på mekanismene beskrevet ovenfor, er det grunn til å tro at Qutenza også kan være effektivt ved slitasjegiktsmerter. Til dags dato er det strengt tatt ingen data angående potensiell effekt og sikkerhet av denne behandlingen ved slitasjegiktsmerter hos overvektige pasienter