Adesivos de capsaicina na osteoartrite do joelho em pacientes obesos (CHILI-OB)

A osteoartrite é uma das principais causas de dor e incapacidade. Na França, estima-se recentemente que a osteoartrite do joelho, a forma mais comum de osteoartrite, afeta 4,7% dos homens e 2,5% das mulheres.

Uma população particularmente exposta à osteoartrite é representada por pacientes obesos. A obesidade, definida como índice de massa corporal (IMC) acima de 30 kg/m², é considerada um dos mais importantes fatores de risco para osteoartrite (OA) em joelhos. Numerosos estudos longitudinais mostram uma forte associação entre obesidade e OA radiográfica do joelho, por ex. no Framingham Study, no Chingford Study, no Baltimore Longitudinal Study of Aging, no John Hopkins Precursors Study e em estudos longitudinais no Reino Unido e na Holanda. Assim, a iniciativa da OMS para combater a obesidade também aceita a OA como consequência da obesidade . Cada aumento de 1 kg/m² no IMC está associado a um aumento de 15% no risco de OA. Vários estudos recentes envolvendo a associação entre obesidade e osteoartrite do joelho foram publicados desde então. Um grande estudo prospectivo de base populacional (n = 823) conduzido por Toivanen et al. com um acompanhamento de 22 anos descobriu que o risco de osteoartrite do joelho era 7 vezes maior para pessoas com IMC ≥30 em comparação com o controle de pessoas com IMC 30 foi significativamente associado à osteoartrite do joelho, com razão de chance de 2,81, e IC de 95% de 1,32-5,96. Lohmander et ai. descobriram que em um grande estudo de coorte de 27.960 pacientes da população sueca, o risco relativo de osteoartrite do joelho (quarto quartil comparado ao primeiro quartil) foi de 8,1, com um IC de 95% de 5,3-12,4. Finalmente, um estudo de caso-controle de Holliday et al. com 1.042 pacientes com osteoartrite de joelho e 1.121 controles pareados relataram que a razão de chance ajustada para osteoartrite de joelho em pacientes com IMC > 30 foi de 7,48 com IC de 95% de 5,45-10,27.

A dor é uma das principais comorbidades que podem impedir o controle efetivo do peso nesses pacientes, principalmente no que diz respeito à atividade física, uma vez que a dor aumenta com o esforço e o movimento. Pacientes obesos geralmente recebem analgésicos orais, como opioides fracos ou tramadol, mas devido a várias comorbidades associadas, eles geralmente não toleram ou têm contraindicações para analgésicos de ação central. Além disso, um número crescente de pacientes obesos são tratados por procedimentos cirúrgicos bariátricos disabsortivos, expondo-os ao risco de ineficácia dos analgésicos orais, no que diz respeito ao efeito disabsortivo.

Portanto, terapias alternativas e, em particular, tratamentos tópicos podem ser indicados para esses pacientes, pois esses medicamentos têm menos efeitos colaterais sistêmicos. O uso de tais tratamentos em pacientes com obesidade deve contribuir para facilitar a reabilitação e, consequentemente, contribuir para a perda de peso, o que pode ajudar ainda mais a reduzir a dor.

Um tratamento tópico promissor é representado pela capsaicina. A capsaicina é um agonista do receptor potencial transitório vanilóide 1 (TRPV1), um canal catiônico não seletivo. Está bem estabelecido que a capsaicina aplicada em alta concentração na pele pode causar sensibilização inicial do nociceptor por meio de seus efeitos agonísticos nos receptores TRPV1 e, posteriormente, age na pele para atenuar a hipersensibilidade cutânea e reduzir a dor por um processo melhor descrito como "desfuncionalização" das fibras nociceptoras (por exemplo. perda temporária do potencial de membrana, incapacidade de transportar fatores neurotróficos levando a fenótipo alterado e retração reversível dos terminais das fibras nervosas epidérmicas e dérmicas). Evidências sugerem que a utilidade da capsaicina tópica pode se estender além das neuropatias periféricas dolorosas e que esse tratamento pode ser particularmente relevante em pacientes com dor de osteoartrite. Assim TRPV1 é expresso principalmente por neurônios nociceptivos na raiz dorsal e gânglios trigêmeos. No entanto, há evidências crescentes de que o TRPV1 também é expresso em vários tipos de células, incluindo fibroblastos sinoviais (SF) de pacientes com osteoartrite (OA) sintomática e, portanto, pode desempenhar um papel em mecanismos não neuronais que podem modular a nocicepção na osteoartrite sintomática.

Um efeito adicional da alta concentração de capsaicina, que não envolve o TRPV1, é a inibição direta da respiração mitocondrial. Além disso, usando a abordagem de patch-clamp, os capsaicinóides (capsaicina e di-hidrocapsaicina) demonstraram inibir reversivelmente as correntes dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem do tipo T, sugerindo que o efeito dos capsaicinóides no alívio da dor também pode estar relacionado ao inibição dos canais de Ca2+ tipo T.

A capsaicina é metabolizada rapidamente por várias enzimas do citocromo presentes no fígado humano, mas estudos in vitro mostram que seu metabolismo na pele humana é bastante baixo. A capsaicina reside no local de ação (i.e. pele) relativamente inalterada, enquanto a capsaicina, que é absorvida por via transdérmica, é rapidamente eliminada e não tem nenhum efeito sistêmico.

Até o momento, aplicações repetidas de creme de capsaicina de baixa dose em diferentes concentrações (0,0125 a 0,25%) foram consideradas moderadamente eficazes na OA do joelho ou da mão, com base em seis ensaios duplos ou simples cegos com tamanhos de amostra variando de 14 a 200 pacientes. No entanto, as aplicações repetidas de creme de capsaicina são difíceis a longo prazo, especialmente devido à sensação de queimação induzida pelo creme e à necessidade de repetir as aplicações várias vezes ao dia.

Recentemente, adesivos de capsaicina de alta concentração (8%) (Qutenza) foram desenvolvidos para o tratamento da dor neuropática periférica. Esses tratamentos induzem efeitos analgésicos duradouros nessas condições, durando em média 3 meses após uma aplicação de 30 a 60 minutos. O efeito colateral de queimação relacionado à aplicação do adesivo é rapidamente reversível e poucos efeitos colaterais graves foram relatados com este procedimento.

Se a causa primária da dor musculoesquelética crônica estiver localizada profundamente nas articulações e a capsaicina tópica não fornecer administração transdérmica substancial, então a aparente eficácia da capsaicina tópica na dor lombar e OA pode ser postulada como sendo por mecanismos moduladores do SNC. Outra possibilidade é que alterações ou sensibilização de nociceptores cutâneos possam ser um fator contribuinte. Tais alterações podem ser causadas por concentrações anormalmente altas de citocinas ou fatores de crescimento nas articulações, que podem se difundir a alguma distância do local primário da inflamação ou promover fenótipos excitatórios em axônios colaterais próximos. Além disso, há evidências crescentes de que a expressão do TRPV1 não se limita aos neurônios aferentes primários, mas que o receptor é expresso em vários tipos de células em todo o corpo. O TRPV1 está presente em fibroblastos sinoviais de pacientes sintomáticos com OA e AR (artrite reumatóide) e o receptor pode ser ativado por estimulação com capsaicina vanilóide. É muito provável que a estimulação da capsaicina não apenas induza a produção de IL-6, mas também resulte na liberação de outras moléculas sinalizadoras que podem transferir a informação para outras células não neuronais ou neuronais e, assim, contribuir para uma modulação da nocicepção na articulação inflamada .

Com base nos mecanismos descritos acima, existem razões para acreditar que Qutenza também pode ser eficaz na dor da osteoartrite. Até o momento, não há dados sobre a potencial eficácia e segurança deste tratamento na dor da osteoartrite em pacientes obesos