Plastry kapsaicyny w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego u otyłych pacjentów (CHILI-OB)

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest jedną z głównych przyczyn bólu i niepełnosprawności. Szacuje się, że we Francji choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego, najpowszechniejsza postać choroby zwyrodnieniowej stawów, dotyka 4,7% mężczyzn i 2,5% kobiet.

Jedną szczególnie narażoną populacją na chorobę zwyrodnieniową stawów są otyli pacjenci. Otyłość, definiowana jako wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m², jest uważana za jeden z najważniejszych czynników ryzyka choroby zwyrodnieniowej stawów (OA) w stawach kolanowych. Liczne badania podłużne wykazują silny związek między otyłością a radiograficzną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, m.in. w Framingham Study, Chingford Study, Baltimore Longitudinal Study of Aging, John Hopkins Precursors Study oraz w badaniach podłużnych w Wielkiej Brytanii i Holandii. Tym samym inicjatywa WHO dotycząca przeciwdziałania otyłości akceptuje także OA jako konsekwencję otyłości. Każdy wzrost BMI o 1 kg/m² wiąże się z 15% wzrostem ryzyka choroby zwyrodnieniowej stawów. Od tego czasu opublikowano wiele ostatnich badań dotyczących związku między otyłością a chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Duże, prospektywne badanie populacyjne (n = 823) przeprowadzone przez Toivanena i in. po 22 latach obserwacji stwierdzono, że ryzyko choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego było 7 razy większe u osób z BMI ≥30 w porównaniu z grupą kontrolną osób z BMI 30, było istotnie związane z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, z ilorazem szans 2,81, oraz 95% CI 1,32-5,96. Lohmander i in. stwierdzili, że w dużym badaniu kohortowym obejmującym 27 960 pacjentów ze Szwecji względne ryzyko choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (czwarty kwartyl w porównaniu z pierwszym kwartylem) wynosiło 8,1, przy 95% CI 5,3-12,4. Wreszcie, badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone przez Holliday i in. z 1042 pacjentami z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i 1121 dopasowanymi kontrolami zgłosiło, że skorygowany iloraz szans dla choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego u pacjentów z BMI > 30 wyniósł 7,48 przy 95% CI 5,45-10,27.

Ból jest jednym z głównych schorzeń współistniejących, które mogą uniemożliwiać skuteczne kontrolowanie masy ciała u tych pacjentów, zwłaszcza w odniesieniu do aktywności fizycznej, ponieważ ból nasila się wraz z wysiłkiem i ruchem. Pacjenci otyli zazwyczaj otrzymują doustne leki przeciwbólowe, takie jak słabe opioidy lub tramadol, ale ze względu na szereg chorób współistniejących na ogół nie tolerują lub mają przeciwwskazania do stosowania leków przeciwbólowych o działaniu ośrodkowym. Ponadto coraz większa liczba pacjentów otyłych jest leczona za pomocą bariatrycznych zabiegów chirurgicznych powodujących zaburzenia wchłaniania, co naraża ich na nieskuteczność doustnych środków przeciwbólowych w odniesieniu do efektu złego wchłaniania.

Dlatego u tych pacjentów mogą być wskazane terapie alternatywne, aw szczególności terapie miejscowe, ponieważ leki te mają mniej ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Stosowanie takich zabiegów u pacjentów z otyłością powinno przyczynić się do ułatwienia rehabilitacji, a tym samym przyczynić się do utraty masy ciała, co może dodatkowo przyczynić się do zmniejszenia dolegliwości bólowych.

Jedno obiecujące miejscowe leczenie jest reprezentowane przez kapsaicynę. Kapsaicyna jest agonistą receptora przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV1), nieselektywnego kanału kationowego. Powszechnie wiadomo, że kapsaicyna stosowana w wysokim stężeniu na skórę może powodować początkowe uczulenie nocyceptorów poprzez agonistyczne działanie na receptory TRPV1, a następnie działa w skórze, zmniejszając nadwrażliwość skóry i zmniejszając ból w procesie najlepiej opisywanym jako „defunkcjonalizacja” włókien nocyceptorów (np. przejściowa utrata potencjału błonowego, niezdolność do transportu czynników neurotroficznych prowadząca do zmiany fenotypu i odwracalna retrakcja zakończeń włókien nerwowych naskórka i skóry właściwej). Dowody sugerują, że użyteczność miejscowej kapsaicyny może wykraczać poza bolesne neuropatie obwodowe i że to leczenie może być szczególnie istotne u pacjentów z bólem w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Zatem TRPV1 jest wyrażany głównie przez neurony nocyceptywne w korzeniach grzbietowych i zwojach nerwu trójdzielnego. Jednak istnieje coraz więcej dowodów na to, że TRPV1 ulega również ekspresji w różnych typach komórek, w tym w fibroblastach maziówkowych (SF) od pacjentów z objawową chorobą zwyrodnieniową stawów (OA), a zatem może odgrywać rolę w mechanizmach nieneuronalnych, które mogą modulować nocycepcję w objawowej chorobie zwyrodnieniowej stawów.

Dodatkowym efektem wysokiego stężenia kapsaicyny, który nie obejmuje TRPV1, jest bezpośrednie zahamowanie oddychania mitochondrialnego. Ponadto wykazano, że stosując metodę patch-clamp, kapsaicynoidy (kapsaicyna i dihydrokapsaicyna) odwracalnie hamują prądy zależnych od napięcia kanałów Ca2+ typu T, co sugeruje, że wpływ kapsaicynoidów na łagodzenie bólu może być również związany z hamowanie kanałów Ca2+ typu T.

Kapsaicyna jest szybko metabolizowana przez kilka enzymów cytochromu obecnych w ludzkiej wątrobie, ale badania in vitro wykazały, że jej metabolizm w ludzkiej skórze jest dość niski. Kapsaicyna rezyduje w miejscu działania (tj. skóry) stosunkowo niezmieniona, podczas gdy kapsaicyna, która jest wchłaniana przezskórnie, jest szybko eliminowana i nie ma żadnego działania ogólnoustrojowego.

Do tej pory, na podstawie sześciu podwójnie lub pojedynczo ślepych prób z próbami o wielkości od 14 do 200 pacjentów. Jednak wielokrotne stosowanie kremu z kapsaicyną jest trudne na dłuższą metę, zwłaszcza ze względu na uczucie pieczenia wywołane przez krem ​​i konieczność powtarzania aplikacji kilka razy dziennie.

Ostatnio opracowano plastry z kapsaicyną o wysokim stężeniu (8%) (Qutenza) do leczenia obwodowego bólu neuropatycznego. Zabiegi te wywołują długotrwałe efekty przeciwbólowe w tych stanach, utrzymujące się średnio do 3 miesięcy po aplikacji trwającej od 30 do 60 minut. Efekt uboczny pieczenia związany z naklejeniem plastra jest szybko odwracalny, a w związku z tą procedurą zgłoszono bardzo niewiele ciężkich działań niepożądanych.

Jeśli główna przyczyna przewlekłego bólu mięśniowo-szkieletowego leży głęboko w stawach, a miejscowa kapsaicyna nie zapewnia znacznego dostarczania przezskórnego, to można postulować, że widoczna skuteczność miejscowej kapsaicyny w bólu dolnej części pleców i chorobie zwyrodnieniowej stawów wynika z mechanizmów modulujących ośrodkowy układ nerwowy. Inną możliwością jest to, że czynnikiem przyczyniającym się mogą być zmiany lub uczulenie skórnych nocyceptorów. Takie zmiany mogą być spowodowane niezwykle wysokimi stężeniami cytokin lub czynników wzrostu w stawach, które mogą albo dyfundować w pewnej odległości od pierwotnego miejsca zapalenia, albo promować fenotypy pobudzające w pobliskich aksonach bocznych. Ponadto istnieje coraz więcej dowodów na to, że ekspresja TRPV1 nie ogranicza się do pierwotnych neuronów doprowadzających, ale że receptor ulega ekspresji w różnych typach komórek w całym ciele. TRPV1 jest obecny w fibroblastach błony maziowej pacjentów z objawami OA i RA (reumatoidalne zapalenie stawów), a receptor można aktywować przez stymulację kapsaicyną waniloidową. Jest bardzo prawdopodobne, że stymulacja kapsaicyną nie tylko indukuje produkcję IL-6, ale także powoduje uwalnianie innych cząsteczek sygnałowych, które mogą przenosić informacje do innych komórek nieneuronalnych lub neuronalnych, a tym samym przyczyniać się do modulacji nocycepcji w zapalonym stawie .

Na podstawie mechanizmów opisanych powyżej istnieją powody, by sądzić, że plaster Qutenza może być również skuteczny w leczeniu bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów. Do chwili obecnej nie ma ścisłych danych dotyczących potencjalnej skuteczności i bezpieczeństwa tego leczenia bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów u otyłych pacjentów