VX15/2503 in combinazione con Avelumab nel carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (CLASSICAL-Lung)

Criterio di inclusione:

1. Età > 18 anni.
2. - Consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio, comprese biopsie tumorali fresche.
3. Soggetti con NSCLC in stadio avanzato (stadio IIIB/IV) istologicamente o citologicamente provato. I soggetti nella fase di aumento della dose devono essere naïve all'immunoterapia.

4. io. I soggetti nella fase di escalation della dose devono essere progrediti o aver rifiutato la terapia standard di prima linea. Sono ammissibili i soggetti con meno di 3 linee di precedente terapia antitumorale sistemica palliativa.

   ii. I soggetti nella fase di espansione della dose devono essere progrediti con un minimo di 2 cicli di chemioterapia standard a base di platino con o senza immunoterapia, immunoterapia standard senza chemioterapia o devono aver rifiutato le opzioni di trattamento standard di prima linea. Sono ammissibili i soggetti con meno di 3 linee di precedente terapia antitumorale sistemica palliativa.

5. Anche i soggetti precedentemente trattati con terapia sistemica adiuvante/neoadiuvante, diversa dall'immunoterapia, sono idonei per la fase di aumento della dose. Anche i soggetti precedentemente trattati con terapia sistemica adiuvante/neoadiuvante standard sono idonei per la fase di espansione della dose.
6. Malattia misurabile come definita dal RECIST 1.1.
7. Disponibilità di campioni di tumore archiviati o freschi adatti per l'analisi. I campioni accettabili devono essere stati acquisiti mediante biopsia con ago centrale o biopsia escissionale. I campioni acquisiti mediante aspirazione con ago sottile non sono accettabili.
8. Lesione tumorale accessibile per la biopsia dopo l'inizio del trattamento. (Nota: questa lesione deve essere separata dalle lesioni misurabili che verranno utilizzate per la valutazione della risposta.)
9. Punteggio ECOG performance status (PS) 0-1.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50%
11. I tumori mancano di mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), ROS-1 o riarrangiamento ALK (non è richiesto alcun test EGFR o ALK se un soggetto ha una mutazione KRAS o istologia a cellule squamose).

12. Ha un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica sulla base dei test di laboratorio come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili > 1500/µL
    • Conta piastrinica > 100 x 103/µL
    • Emoglobina > 9 g/dL, trasfusione consentita
    • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (o < 3 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert)
    • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min sulla base del calcolo della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche).
13. Contraccezione altamente efficace (ovvero metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento (Nota: gli effetti del trattamento di prova sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, definita nel Protocollo Appendice 9.3, o come stipulato nelle linee guida nazionali o locali. La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata per la durata del trattamento di prova e almeno per 60 giorni dopo l'interruzione del trattamento di prova o 6 mesi dopo l'interruzione della chemioterapia [o per etichetta]. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente).

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con qualsiasi anticorpo o farmaco mirato alle proteine ​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari), come PD-1, PD-L1 o antigene-4 dei linfociti T citotossici solo nella fase di aumento della dose.
2. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altro grado ≤ 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
3. Trattamento antitumorale concomitante entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (ad esempio, terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa diretta alle ossa]; terapia immunitaria o terapia con citochine, ad eccezione dell'eritropoietina.
4. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (esclusa la precedente biopsia diagnostica); o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
5. I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come gli steroidi) per qualsiasi motivo devono sospendere gradualmente questi farmaci prima dell'inizio del trattamento sperimentale (ad eccezione dei soggetti con insufficienza surrenalica, che possono continuare con i corticosteroidi alla dose sostitutiva fisiologica, equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno ). Nota: la somministrazione precedente o in corso di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile purché si preveda che la somministrazione di steroidi sarà completata in 14 giorni o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà ≤10 mg al giorno di prednisone o equivalente.
6. Precedente malattia maligna diversa dal tumore maligno target da studiare in questo studio negli ultimi 5 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma in situ di pelle, vescica, cervice, colon/retto, mammella o prostata ) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa senza ulteriori recidive almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e il soggetto sia stato considerato guarito senza che fosse necessaria o prevista alcuna terapia aggiuntiva.
7. Malattia rapidamente progressiva (es. progressione della malattia prima o al momento della prima valutazione del tumore, 8-12 settimane dopo l'inizio della terapia antitumorale sistemica).
8. Punteggio del performance status ECOG ≥ 2.
9. Donne in gravidanza o allattamento.
10. Storia di polmonite o altra malattia polmonare interstiziale
11. Attivo o storia di qualsiasi malattia autoimmune inclusa colite e malattia infiammatoria intestinale (sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo) o immunodeficienze.
12. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante lo studio è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini influenzali inattivati).
13. Infezione acuta o cronica significativa che include, tra l'altro: Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (definita come antigene di superficie dell'HBV positivo e anticorpo core dell'HBV positivo con riflesso verso il DNA dell'HBV positivo o anticorpo core dell'HBV solo positivo con riflesso verso il DNA dell'HBV positivo o anticorpo HCV positivo con riflesso a HCV RNA positivo).
14. Malignità del sistema nervoso centrale, presenza nota di metastasi del SNC non trattate o sintomatiche. I soggetti con metastasi cerebrali trattate devono essere stabili e privi di steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti con sospette metastasi cerebrali allo Screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio.
15. Una storia di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali umanizzati.
16. Malattia cardiovascolare significativa (Classe II o superiore della New York Heart Association), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, angina instabile o ictus/incidente vascolare cerebrale (<6 mesi prima dell'arruolamento) o grave aritmia cardiaca incontrollata che richieda farmaci / intervento attivo, prolungamento dell'intervallo QT corretto [QTc] >= 470ms e/o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo.
17. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
18. Abuso attuale di alcol o droghe.
19. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
20. Pregresso trapianto di organi o trapianto allogenico di midollo osseo.
21. Qualsiasi condizione medica incontrollata (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento di prova o confondere l'interpretazione delle valutazioni dello studio.
22. Incapacità di rispettare il programma delle visite o altri requisiti del protocollo.