Durvalumab con o senza tremelimumab nei tumori solidi incurabili avanzati somministrati con o senza regimi chemioterapici standard

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro confermato istologicamente e/o citologicamente che è avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile e per il quale non esiste alcuna terapia curativa.

  • I pazienti devono essere considerati candidati idonei e idonei a ricevere uno dei regimi (inclusi solo durvalumab e tremelimumab (livello di dose 5) inclusi in questo protocollo e che possono essere accumulati. Per ciascun regime, possono essere applicabili criteri specifici per la registrazione al livello di coorte/dose per garantire la tollerabilità nelle sperimentazioni di fase II o III pianificate. I centri devono confermare che la coorte pianificata è aperta all'arruolamento e se ci sono restrizioni sui tipi di tumore prima di avvicinarsi ai pazienti.
  • Per il regime etoposide/carboplatino, i pazienti devono avere un carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) non trattato.
  • Se è disponibile un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (dal loro tumore primario o metastatico), i pazienti devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco. Tutti i pazienti devono aver fornito il consenso informato per gli studi correlati.
  • Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (entro 35 giorni se negativi). I pazienti idealmente dovrebbero avere una malattia misurabile.
  • I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2 (0 o 1 per SCLC non trattato arruolato in etoposide/carboplatino). I pazienti con PS 2 devono essere considerati idonei per la terapia citotossica o immunitaria di prima linea e discussi con CCTG prima dell'arruolamento.

Terapia precedente

• Chemioterapia citotossica:

Tutte le coorti eccetto etoposide-carboplatino:

• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia avanzata. Possono essere fatte eccezioni per pazienti e regimi selezionati. I pazienti pianificati per il livello di dose 5 possono aver ricevuto una linea o una precedente chemioterapia. Consultare il CCTG prima di avvicinarsi ai pazienti.

Note: i pazienti pianificati per i regimi di cisplatino non dovrebbero aver ricevuto più di 250 mg mg/m2 prima del cisplatino.

Coorte Etoposide-Carboplatino:

• Per i livelli di dose 0-3, i pazienti con SCLC non trattato devono aver ricevuto due cicli del loro primo regime di etoposide carboplatino prima della registrazione a quella coorte chemioterapica. Per il livello di dose 4, i pazienti con SCLC pianificati per la coorte etoposide/carboplatino potrebbero non aver avuto precedenti regimi chemioterapici e non devono avere i primi due cicli di etoposide-platino prima dell'ingresso nello studio.

Altra terapia sistemica:

• I pazienti possono aver ricevuto altre terapie precedenti tra cui immunoterapia, inibitori dell'angiogenesi, inibitori di PARP o inibitori della trasduzione del segnale. I pazienti che hanno ricevuto un altro trattamento con PD-L1/PD-1, CTLA4 o altri anticorpi non devono aver avuto una tossicità intollerabile o aver richiesto steroidi per gestire la tossicità.
• I pazienti devono essersi ripresi da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un adeguato washout come segue:

Il più lungo di uno dei seguenti:

• Due settimane
• 5 vite dimezzate per gli agenti investigativi
• Durata del ciclo standard delle terapie standard

Radiazione:

• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di registrazione. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita. I pazienti pianificati per la chemioterapia-radiazione simultanea non sono ammissibili. I pazienti con dosi curative di radiazioni nelle aree portatrici di midollo potrebbero non essere idonei. Consulta CCTG.

Chirurgia:

• Un precedente intervento chirurgico è consentito a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di registrazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.

• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima della registrazione (a meno che di grado 1, irreversibile o considerato dallo sperimentatore non clinicamente significativo).
• Ematologia:

Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L Emoglobina ≥ 90 g/L

• Chimica:

Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) * Se confermato Gilbert, idoneo a condizione ≤ 3 x UNL; AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 x UNL) Creatinina sierica < 1,25 x ULN o: Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min

• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima della registrazione alla sperimentazione e prima dei test considerati specifici dello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.

Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o per 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab da solo e consultare la monografia del prodotto per la chemioterapia standard. I partner maschi di un soggetto di sesso femminile e i pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo maschile più spermicida durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o per 3 mesi dopo il ultima dose di durvalumab da solo e consultare la monografia del prodotto per la chemioterapia standard. Le partner di sesso femminile di un soggetto di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile.
• Anche i pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dal donare lo sperma.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, valutazione della risposta, eventi avversi e follow-up.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni che richiedono una terapia antitumorale concomitante.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione di diverticolosi, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. ., negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con alopecia.
  • Pazienti con malattia di Grave, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale.

• Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi allogenici che richiede immunosoppressione terapeutica e uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dalla registrazione* o precedente storia di tossicità immunomediata grave (grado 3 o 4) da altra terapia immunitaria o infusione di grado ≥ 3 reazione.

  * NOTA: sono consentiti corticosteroidi intranasali/inalatori o steroidi sistemici che non superino i 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo.

• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della registrazione.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o qualsiasi eccipiente. I pazienti che hanno ricevuto un altro trattamento con PD-L1/PD-1, CTLA4 o altri anticorpi non devono aver avuto una tossicità intollerabile o aver richiesto steroidi per gestire la tossicità.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec nell'ECG di screening misurato utilizzando il metodo istituzionale standard o una storia di sindrome del QT lungo familiare.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllati, dovrebbero avere una LVEF ≥ 50%.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.

• Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:

  • storia di disturbo neurologico o psichiatrico significativo che comprometterebbe la capacità di ottenere il consenso o limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio;
  • infezione attiva che richiede una terapia sistemica; (incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la tubercolosi o qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica);
  • ulcera peptica attiva o gastrite;
  • metastasi cerebrali sintomatiche non trattate o metastasi cerebrali per le quali è indicata la radioterapia o la chirurgia.
  • polmonite
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine (urina o siero) dimostrato negativo entro 14 giorni prima della registrazione.

Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata.

• Non in grado di ricevere il regime chemioterapico standard (consultare la monografia del prodotto).