Una monoterapia in soggetti con tumori solidi avanzati

Popolazione di studio:

Nello studio, sono ammissibili soggetti adulti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni, con tumori solidi avanzati senza precedente terapia standard o che non hanno stabilito terapie standard.

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono essere maschi o femmine e ≥ 18 anni di età il giorno dell'arruolamento.
2. I soggetti devono avere una diagnosi istologica di tumori solidi maligni localmente avanzati o metastatici. I soggetti devono aver fallito o essere stati intolleranti alle terapie standard stabilite, o le terapie standard non esistevano o non erano più efficaci per un dato tipo di tumore, o secondo il parere dello sperimentatore sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard su base medica motivi.
3. I soggetti devono avere almeno una lesione valutabile (secondo RECIST 1.1, vedere Appendice 1);
4. ECOG Performance Status di 0 o 1.
5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
6. I soggetti devono avere livelli normali di calcio sierico totale e fosfato totale.

7. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (nessun fattore di crescita ematopoietico, trasfusioni di sangue o terapia piastrinica entro 1 settimana prima della prima dose):

   • Emocromo: neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; ALT/AST ≤ 2,5 × ULN senza metastasi epatiche; ALT/AST ≤ 5 × ULN con metastasi epatiche;
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (per i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante. Lo sperimentatore giudicherà che l'INR e l'APTT rientrino in un intervallo di trattamento sicuro ed efficace).
   • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 nella condizione di livello di creatinina > ULN; proteine ​​​​urinarie qualitative ≤ 1 + (se ≥ 2+, è richiesto il test delle proteine ​​​​urinarie di 24 ore, se proteine ​​​​urinarie delle 24 ore <1 g, quindi consentito l'iscrizione);
   • Adeguata funzione cardiaca frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% per ecografia cardiaca bidimensionale;
8. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC secondo le linee guida normative e istituzionali, e questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dallo studio:

1. Soggetti che hanno ricevuto altri prodotti o dispositivi sperimentali in altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose;

2. I soggetti che hanno ricevuto una terapia antitumorale (ad eccezione dei farmaci orali a base di mitomicina, nitrosourea e fluorouracile) entro 4 settimane prima della prima dose, incluse ma non limitate a chemioterapia, radioterapia (la radioterapia palliativa è completata almeno 2 settimane prima della prima dose possono arruolarsi ), terapia mirata o immunoterapia.

   Nota: la mitomicina e la nitrosourea sono state trattate entro 6 settimane dall'ultima dose; fluorouracile orale come tegafur e capecitabina è stato trattato entro 2 settimane dall'ultima dose.

3. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con inibitori specifici dell'FGFR1-3.
4. Soggetti che hanno una precedente tossicità della terapia antitumorale che non è stata riportata al livello 0 o 1. (Possono iscriversi alopecia, neurotossicità periferica indotta da chemioterapia e ototossicità ≤ Grado 2);
5. Soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del CYP3A4 e/o CYP2C8 o un forte induttore del CYP3A4 (vedere Appendice 6) entro 7 giorni prima della prima dose e devono continuare a usare questi farmaci;

6. Soggetti che hanno una delle seguenti malattie/condizioni oculari:

   • Storia del distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED);
   • Storia di trattamento laser o iniezione intraoculare per degenerazione maculare;
   • Storia di degenerazione maculare legata all'età secca o umida;
   • Storia di occlusione venosa retinica (RVO);
   • Storia di malattie degenerative della retina;
   • Storia di lesioni corioretiniche;
7. - Soggetti che hanno ricevuto un intervento clinico per ostruzione biliare 14 giorni prima della prima dose o lo sperimentatore ritiene che i sintomi non si siano risolti o abbiano richiesto un trattamento anti-infettivo.
8. Soggetti che hanno disturbi gastrointestinali che influenzeranno la somministrazione orale o lo sperimentatore ritiene che l'assorbimento di 3D185 subirà interferenze.
9. I soggetti sono stati sottoposti a chirurgia maggiore (tranne la biopsia) o l'incisione chirurgica non è completamente guarita entro 4 settimane prima della prima dose.
10. Soggetti che hanno avuto versamento pleurico, ascite o versamento pericardico clinicamente incontrollabili entro 2 settimane prima della prima dose.
11. Soggetti che hanno metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale. Possono iscriversi i soggetti che hanno già ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali, se la condizione clinica è stabile e le prove di imaging non mostrano progressione della malattia entro 4 settimane prima della prima dose e non necessitano di trattamento con corticosteroidi entro 2 settimane prima della prima dose.
12. Soggetti con infezioni batteriche o fungine attive (CTCAE ≥ 2) che hanno richiesto un trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose.
13. Soggetti con infezione da HBV attiva (i test devono includere la valutazione degli anticorpi HBsAg e HBc IgG. Se un parametro è positivo, determinare l'HBV-DNA per confermare l'infezione acuta. I pazienti con risultati positivi per HBsAg e/o HBV-DNA sono considerati infezione attiva da HBV) e/o infezione attiva da HCV (test anticorpale HCV positivo);

14. - Soggetti che hanno malattie cardiovascolari clinicamente significative che si sono verificate 6 mesi prima dell'arruolamento. Le malattie cardiovascolari includono, ma non sono limitate a quanto segue:

    • Infarto miocardico acuto;
    • Angina grave/instabile;
    • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association > Classe II, vedere Appendice 3);
    • Aritmie che richiedono un trattamento antiaritmico ad eccezione dei beta-bloccanti o della digossina;
    • ECG ripetuto con intervallo QTc > 450 ms;
    • Ipertensione che non può essere controllata dai farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
15. Soggetti che presentano elettroliti sierici anormali clinicamente significativi (i pazienti devono avere corretto calcio e fosfato < ULN istituzionale).
16. Soggetti che stanno ricevendo warfarin (il warfarin a basso dosaggio come 2 mg/giorno è accettabile); o in terapia con anticoagulanti antipiastrinici (aspirina alla dose ≥300 mg/die, clopidogrel alla dose ≥75 mg/die).
17. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Soggetti maschi o femmine in età riproduttiva che non sono disposti a ricevere misure contraccettive efficaci.
18. - Soggetti che sono giudicati dallo sperimentatore non idonei per questo studio