Trattamento con Selinexor per pazienti con mieloma multiplo refrattari alla terapia contenente lenalidomide.

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi a partecipare a questo studio:

  1. Età ≥ 18 anni.
  2. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening.
  3. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
  4. ECOG Performance Status (PS) di ≤ 2.
  5. Ha una diagnosi di MM basata su criteri standard (9) come segue:

Criteri principali:

1. Plasmocitomi su biopsia tissutale.
2. Plasmocitosi del midollo osseo (più del 30% di plasmacellule).
3. Spike di immunoglobuline monoclonali all'elettroforesi sierica IgG superiore a 3,5 g/dL o IgA superiore a 2,0 g/dL o escrezione di catene leggere kappa o lambda superiore a 1 g/giorno all'elettroforesi delle proteine ​​urinarie delle 24 ore.

Criteri minori:

1. Plasmocitosi del midollo osseo (dal 10% al 30% di plasmacellule).
2. Immunoglobulina monoclonale presente ma di entità inferiore a quella indicata nei criteri principali.
3. Lesioni ossee litiche.

4. Normale IgM inferiore a 50 mg/dL, IgA inferiore a 100 mg/dL o IgG inferiore a 600 mg/dL.

   Uno qualsiasi dei seguenti gruppi di criteri confermerà la diagnosi di mieloma multiplo:

   • qualsiasi 2 dei criteri principali

   • criterio maggiore 1 più criterio minore 2, 3 o 4

   • criterio maggiore 3 più criterio minore 1 o 3

   • criteri minori 1, 2 e 3, o 1, 2 e 4

6. Ha attualmente MM con malattia misurabile, definita come:

• un picco di immunoglobuline monoclonali sull'elettroforesi sierica di almeno 0,5 g/dL e/o
• livelli di proteine ​​monoclonali nelle urine di almeno 200 mg/24 ore
• per i pazienti senza livelli sierici e urinari misurabili di proteina M, un SFLC coinvolto > 100 mg/L o un rapporto SFLC anormale idonei all'immatricolazione purché soddisfino gli altri criteri di ammissibilità:
• i pazienti sono considerati recidivi quando progrediscono per più di 8 settimane dall'ultima dose di trattamento

• i pazienti sono refrattari quando progrediscono durante il trattamento in corso o entro 8 settimane dall'ultima dose 8. Esposizione precedente a lenalidomide: regime contenente lenalidomide (> 10 mg) fallito (il regime contenente lenalidomide potrebbe essere qualsiasi regime precedente e non è per far parte del loro trattamento più recente) e hanno ricevuto un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e una terapia con anticorpi anti-CD38.

  9. Funzionalità epatica adeguata entro 28 giorni prima di C1D1: bilirubina totale < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 × ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) da normale a < 2 × ULN.

  10. Adeguata funzionalità renale entro 28 giorni prima di C1D1 come determinato dalla creatinina sierica di ≤1,5 ​​mg/dL O CrCl stimato di > 60 mL/min, calcolato utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (140 - Età) • Massa (kg)/ (72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina (10)(Appendice 5).

  11. Funzionalità ematopoietica adeguata nei 7 giorni precedenti al C1D1: conta leucocitaria totale ≥1500/mm3, ANC ≥1000/mm3, emoglobina ≥8,5 g/dL e conta piastrinica ≥75.000/mm3 (pazienti per i quali

  12. I pazienti che ricevono il supporto del fattore di crescita ematopoietico, inclusi eritropoietina, darbepoetina, G-CSF, GM-CSF e stimolatori piastrinici (ad es. eltrombopag, romiplostim o interleuchina-11) devono avere un intervallo di 2 settimane tra il supporto del fattore di crescita e il Valutazioni di screening, ma possono ricevere supporto del fattore di crescita durante lo studio.

  13. I pazienti devono avere:

• Almeno un intervallo di 2 settimane dall'ultima trasfusione di globuli rossi (RBC) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Almeno un intervallo di 1 settimana dall'ultima trasfusione di piastrine prima dell'inizio del trattamento in studio

• Tuttavia, i pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine come indicato clinicamente dalle linee guida istituzionali durante lo studio 14. I pazienti devono essere registrati nel programma obbligatorio REVLIMID REMS™ ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REVLIMID REMS™.

  15. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero negativo allo Screening. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti maschi fertili che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, in particolare:

• FCBP† deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 - 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del trattamento e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un ulteriore metodo efficace CONTEMPORANEAMENTE e almeno 28 giorni prima dell'inizio della terapia. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i soggetti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.

  • Una FCBP (femmina in età fertile) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi) In grado di assumere aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) a 81 o 325 mg/die come terapia antipiastrinica se la conta piastrinica è superiore a 30 x 109/L (i soggetti intolleranti all'ASA possono usare warfarin o eparina a basso peso molecolare)

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei per l'arruolamento in questo studio:

  1. Ha ricevuto in precedenza selinexor o un altro inibitore di XPO1.
  2. Precedente tumore maligno che ha richiesto un trattamento o ha mostrato evidenza di recidiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato) durante i 5 anni precedenti la randomizzazione. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo per> 5 anni prima e senza evidenza di recidiva.
  3. Ha qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, ipertensione attiva non controllata, diabete attivo non controllato, infezione sistemica attiva, sindrome POEMS [polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee], amiloidosi primaria, ecc.) che potrebbe interferire con procedure di studio.
  4. Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). I pazienti in profilassi antibiotica o con un'infezione controllata entro 1 settimana prima di C1D1 sono accettabili.
  5. Intolleranza, ipersensibilità o controindicazione nota ai glucocorticoidi.
  6. Ipersensibilità nota a composti di composizione chimica o biologica simile a talidomide e lenalidomide o steroidi.
  7. Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali.
  8. Lo sviluppo dell'eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili.
  9. Ipercalcemia grave, cioè calcio sierico ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corretto per l'albumina
  10. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
  11. Donne incinte o che allattano.
  12. BSA
  13. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
  14. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima di C1D1.
  15. Funzione cardiovascolare attiva e instabile, come indicato dalla presenza di:

  1. Ischemia sintomatica, o 2. Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, i pazienti con tachicardia ventricolare trattati con antiaritmici sono esclusi; i pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destro non saranno esclusi), o 3. CHF di classe New York Heart Association ≥3 o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <40%, o 4. IM entro 3 mesi prima di C1D1. 16. Infezione da HIV attiva nota o sieropositività da HIV. 17. Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C o per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B.

  18.Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisca con la capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che possa interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.

  19. Incapacità o riluttanza ad assumere farmaci di supporto come agenti anti-nausea e anti-anoressia come raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) per l'antiemesi e l'anoressia/cachessia ( cure palliative).

  20. Qualsiasi condizione/situazione psichiatrica, medica o di altro tipo attiva e seria che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.

  21. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto.

  22. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.