Léčba selinexorem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří jsou refrakterní na terapii obsahující lenalidomid.

Kritéria pro zařazení:

• Aby se pacienti mohli zapsat do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥ 18 let.
  2. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Před prvním screeningovým postupem musí pacient poskytnout informovaný souhlas.
  3. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
  4. Stav výkonu ECOG (PS) ≤ 2.
  5. Má diagnózu MM na základě standardních kritérií (9) takto:

Hlavní kritéria:

1. Plazmocytomy na tkáňové biopsii.
2. Plazmocytóza kostní dřeně (více než 30 % plazmatických buněk).
3. Nárůst monoklonálního imunoglobulinu při elektroforéze v séru IgG vyšší než 3,5 g/dl nebo IgA vyšší než 2,0 g/dl nebo exkrece lehkého řetězce kappa nebo lambda vyšší než 1 g/den při 24hodinové elektroforéze proteinů v moči.

Menší kritéria:

1. Plazmocytóza kostní dřeně (10 % až 30 % plazmatických buněk).
2. Monoklonální imunoglobulin je přítomen, ale v menším rozsahu než podle hlavních kritérií.
3. Lytické kostní léze.

4. Normální IgM méně než 50 mg/dl, IgA méně než 100 mg/dl nebo IgG méně než 600 mg/dl.

   Jakékoli z následujících souborů kritérií potvrdí diagnózu mnohočetného myelomu:

   • kterákoli 2 z hlavních kritérií

   • hlavní kritérium 1 plus vedlejší kritérium 2, 3 nebo 4

   • hlavní kritérium 3 plus vedlejší kritérium 1 nebo 3

   • vedlejší kritéria 1, 2 a 3 nebo 1, 2 a 4

6. V současné době má MM s měřitelnou chorobou, definovanou jako:

• nárůst monoklonálního imunoglobulinu na elektroforéze v séru alespoň 0,5 g/dl a/nebo
• hladiny monoklonálního proteinu v moči alespoň 200 mg/24 hodin
• u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči, zapojený SFLC > 100 mg/l nebo abnormální poměr SFLC 7. V současné době má progresivní MM: pacienti s MM, kteří jsou v relapsu nebo mají refrakterní onemocnění z alespoň 3 režimů nebo linií terapie, jsou způsobilé pro zápis, pokud splňují další kritéria způsobilosti:
• pacienti jsou považováni za relabující, pokud progredují více než 8 týdnů od poslední dávky léčby

• pacienti jsou refrakterní, když progredují během současné léčby nebo do 8 týdnů po její poslední dávce 8. Předchozí expozice lenalidomidu: neúspěšný režim obsahující lenalidomid (> 10 mg) (režim obsahující lenalidomid může být jakýkoli předchozí režim a není vyžadován být součástí jejich nejnovější léčby) a dostali inhibitor proteazomu, imunomodulační činidlo a terapii protilátkou proti CD38.

  9. Adekvátní funkce jater během 28 dnů před C1D1: Celkový bilirubin < 1,5 × horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3 × ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) normální do < 2 × ULN.

  10. Adekvátní renální funkce během 28 dnů před C1D1, jak je stanoveno sérovým kreatininem ≤ 1,5 mg/dl NEBO odhadovaným CrCl > 60 ml/min, vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce (140 - Věk) • Hmotnost (kg)/ (72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud žena (10) (příloha 5).

  11. Přiměřená hematopoetická funkce během 7 dnů před C1D1: celkový počet bílých krvinek ≥1500/mm3, ANC ≥1000/mm3, hemoglobin ≥8,5 g/dl a počet krevních destiček ≥75 000/mm3 (pacienti, u kterých

  12. Pacienti, kteří dostávají podporu hematopoetického růstového faktoru, včetně erytropoetinu, darbepoetinu, G-CSF, GM-CSF a stimulátorů krevních destiček (např. eltrombopag, romiplostim nebo interleukin-11), musí mít 2týdenní interval mezi podporou růstového faktoru a Screeningová hodnocení, ale mohou během studie dostávat podporu růstovým faktorem.

  13. Pacienti musí mít:

• Nejméně 2týdenní interval od poslední transfuze červených krvinek (RBC) před zahájením studijní léčby
• Nejméně 1 týdenní interval od poslední transfuze krevních destiček před zahájením studijní léčby

• Pacienti však mohou během studie dostávat transfuze červených krvinek a/nebo krevních destiček, jak je klinicky indikováno podle směrnic instituce 14. Pacienti musí být registrováni do povinného programu REVLIMID REMS™ a musí být ochotni a schopni splnit požadavky programu REVLIMID REMS™.

  15. Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test. Pacientky ve fertilním věku a fertilní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinné metody antikoncepce, konkrétně:

• FCBP† musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10–14 dnů před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci v heterosexuálním styku, nebo použít přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, a to nejméně 28 dní před zahájením terapie. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když podstoupili vazektomii. Všechny subjekty musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu.

  • FCBP (žena v plodném věku) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících) Schopnost užívat aspirin (kyselinu acetylsalicylovou, ASA) v dávce 81 nebo 325 mg/den jako protidestičkovou léčbu pokud je počet krevních destiček vyšší než 30 x 109/l (jedinci s intolerancí ASA mohou užívat warfarin nebo nízkomolekulární heparin)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se do této studie nemohou přihlásit:

  1. Dříve užíval selinexor nebo jiný inhibitor XPO1.
  2. Předchozí malignita, která vyžadovala léčbu nebo vykazovala známky recidivy (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže nebo adekvátně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ) během 5 let před randomizací. Rakovina léčená s léčebným záměrem déle než 5 let dříve a bez důkazu recidivy bude povolena.
  3. Má jakýkoli souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. nekontrolovaná aktivní hypertenze, nekontrolovaný aktivní diabetes, aktivní systémová infekce, POEMS syndrom [polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny], primární amyloidóza atd.), které pravděpodobně interferují se studijními postupy.
  4. Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 1 týdne před 1. cyklem 1. den (C1D1). Pacienti užívající profylaktická antibiotika nebo pacienti s kontrolovanou infekcí během 1 týdne před C1D1 jsou přijatelní.
  5. Známá intolerance, přecitlivělost nebo kontraindikace ke glukokortikoidům.
  6. Známá přecitlivělost na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako thalidomid a lenalidomid nebo steroidy.
  7. Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů.
  8. Rozvoj erythema nodosum je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků.
  9. Těžká hyperkalcémie, tj. sérový vápník ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) korigovaný na albumin
  10. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
  11. Těhotné nebo kojící ženy.
  12. BSA
  13. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
  14. Velká operace do 4 týdnů před C1D1.
  15. Aktivní, nestabilní kardiovaskulární funkce, jak je indikováno přítomností:

  1. Symptomatická ischemie nebo 2. Nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (např. pacienti s komorovou tachykardií na antiarytmiku jsou vyloučeni; pacienti s atrioventrikulární blokádou prvního stupně nebo asymptomatickou levou přední fascikulární blokádou/blokádou pravého raménka raménka nebudou vyloučeni), nebo 3. CHF třídy New York Heart Association ≥3 nebo známá ejekční frakce levé komory < 40 %, nebo 4. IM během 3 měsíců před C1D1. 16. Známá aktivní HIV infekce nebo HIV séropozitivita. 17. Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C nebo povrchový antigen viru hepatitidy B.

  18. Jakákoli aktivní GI dysfunkce, která narušuje pacientovu schopnost polykat tablety, nebo jakákoli aktivní GI dysfunkce, která by mohla interferovat s vstřebáváním studované léčby.

  19. Neschopnost nebo neochota užívat podpůrné léky, jako jsou léky proti nevolnosti a anorexii, jak doporučuje National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) pro antiemezi a anorexii/kachexii ( paliativní péče).

  20. Jakékoli aktivní, závažné psychiatrické, lékařské nebo jiné stavy/situace, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat léčbu, dodržování předpisů nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas.

  21. Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby.

  22. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.