Chemioradioterapia e terapia guidata da biomarcatori per pazienti anziani e fragili con GBM

Attualmente, il regime di trattamento ottimale per i pazienti anziani con glioblastoma (GBM) con scarso performance status (PS) non è noto. Sulla base dei dati relativi ai pazienti anziani con GBM e dei dati limitati relativi ai pazienti con PS scarso, la RT ipofrazionata o un breve ciclo di temozolomide (TMZ) possono fornire un beneficio in termini di sopravvivenza senza la tossicità aggiuntiva e gli inconvenienti di un regime di trattamento più prolungato.

In particolare, il trattamento con monoterapia RT o TMZ sulla base dello stato di metilazione del promotore metilato O6 - metil guanina - DNA metiltransferasi (MGMT), seguito dalla terapia alternativa alla progressione, può fornire un regime di trattamento sicuro ed efficace per i pazienti con PS scarso.

L'ipotesi di questo studio è che nei pazienti anziani con GBM con scarso performance status (età ≥ 65 anni e KPS 50-70), un approccio terapeutico guidato dai biomarcatori determina una sopravvivenza globale non inferiore rispetto alla combinazione TMZ/RT.

Nello specifico, la terapia guidata dai biomarcatori consisterà nella monoterapia con TMZ per i pazienti con un promotore dell'MGMT metilato e nella RT ipofrazionata (40 Gy in 15 frazioni) per i pazienti con un promotore dell'MGMT non metilato.

Si ipotizza che la terapia guidata dai biomarcatori si tradurrà in una sopravvivenza libera da progressione non inferiore, in una ridotta tossicità e in un aumento del rapporto costo-efficacia rispetto alla chemioradioterapia combinata.

Obiettivo primario:

• Confrontare la sopravvivenza globale della terapia standard con quella guidata dai biomarcatori nei pazienti anziani e fragili con GBM di nuova diagnosi.

Obiettivo secondario:

• Valutare la sopravvivenza libera da progressione dopo il trattamento in entrambi i bracci.
• Valutare gli eventi avversi secondo i criteri CTCAE in entrambi i bracci.
• Valutare la qualità della vita correlata alla salute valutata dai questionari MoCA ed EORTC QLQ-C30/QLQ-BN20 in entrambi i bracci.
• Valutare il rapporto costo-efficacia della terapia standard rispetto a quella guidata da biomarcatori

Metodi:

I pazienti saranno randomizzati in due gruppi di trattamento in un rapporto 1:1. Braccio standard: TMZ con RT simultanea (braccio in modalità combinata) I pazienti riceveranno 15 giorni di TMZ al giorno con RT simultanea. TMZ verrà somministrato alla dose di 75 mg/m2, somministrata quotidianamente con RT. TMZ verrà somministrato 1 ora prima di ogni sessione di RT.

Dopo una pausa di 4 settimane, i pazienti riceveranno sei cicli di TMZ adiuvante secondo il programma standard di 5 giorni (giorni 1-5) ogni 28 giorni, fino a 6 cicli tollerati dal paziente. La dose sarà di 150 mg/m2 per il primo ciclo e aumentata a 200 mg/m2 a partire dal secondo ciclo, purché non si verifichino eventi avversi ematologici, nausea o affaticamento intrattabili.

Braccio sperimentale: trattamento basato su biomarcatori MGMT (+): monoterapia con TMZ I pazienti riceveranno TMZ alla dose di 75 mg/m2 al giorno per 15 giorni nei giorni feriali (dal lunedì al venerdì). Questo sarà seguito da sei cicli di TMZ secondo il programma standard di 5 giorni (giorni 1-5) ogni 28 giorni. La dose sarà di 150 mg/m2 per il primo ciclo e aumentata a 200 mg/m2 a partire dal secondo ciclo, purché non si verifichino eventi avversi ematologici. La dose sarà determinata utilizzando il calcolo della superficie corporea (BSA).

Metilazione MGMT (-): non verrà fornita alcuna TMZ. I partecipanti riceveranno un trattamento con radiazioni con 40Gy / 15 frazioni per un periodo di 21 giorni (3 settimane).

Al completamento del trattamento, i partecipanti saranno seguiti ogni 3 mesi per 2 anni e ogni 6 mesi per gli anni 3-5. La risposta e la progressione saranno valutate utilizzando i nuovi criteri internazionali proposti dal gruppo di lavoro Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).