Agonista dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRHa) rispetto a estrogeni e progesterone per il supporto luteale nei soggetti ad alta risposta

La somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG) per la maturazione finale degli ovociti è una pratica accettata nei trattamenti di fecondazione in vitro (IVF). Tuttavia, nei pazienti ad alta risposta, aumenta il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) a causa della sua emivita più lunga rispetto all'ormone luteinizzante (LH) naturalmente secreto, nonché all'aumento della sintesi e della secrezione di sostanze vasoattive. L'attivazione dell'agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa), in alternativa all'attivazione dell'hCG per la maturazione finale degli ovociti nei protocolli antagonisti, consente una sostanziale riduzione di questa complicanza nei pazienti ad alta risposta. Tuttavia, il principale svantaggio dell'utilizzo di GnRHa per l'induzione della maturazione degli ovociti è rappresentato da tassi di gravidanza significativamente inferiori rispetto all'innesco di hCG. L'ipotesi principale è l'insufficienza luteale dovuta all'aumento della luteolisi. Al fine di preservare un alto tasso di gravidanza dopo l'attivazione del GnRHa, sono stati studiati diversi approcci per il salvataggio della fase luteinica, inclusi boli di hCG a basso dosaggio, supplementazione intensiva di P ed E2 e un approccio "congela tutto" con congelamento-scongelamento trasferimenti di embrioni ai cicli successivi. Diversi casi clinici precedenti hanno dimostrato che la somministrazione involontaria di agonisti del GnRH durante la fase luteinica non danneggia le gravidanze ottenute attraverso la fecondazione in vitro e inoltre potrebbe persino supportare l'impianto.

Il meccanismo mediante il quale l'agonista del GnRH migliora i tassi di impianto è sconosciuto. Sono state suggerite diverse ipotesi tra cui la promozione del mantenimento del corpo luteo mediante la secrezione di LH dalle cellule della gonadotropina ipofisaria, un effetto diretto sull'endometrio e sull'embrione attraverso i recettori del GnRH e l'effetto regolatore sulla secrezione di hCG da parte della placenta nella fase preimpianto. Nel 2004, Tesarik et al, hanno condotto uno studio prospettico randomizzato che includeva 276 riceventi di ovociti. Gli ovociti di ogni singola donatrice sono stati divisi in due riceventi, una delle quali ha ricevuto una singola dose di un agonista del GnRH (0,1 mg di triptorelina) 3 giorni dopo il trasferimento dell'embrione e l'altra ha ricevuto contemporaneamente un placebo. Da notare che l'endometrio è stato preparato mediante trattamento orale con estradiolo valerato seguito da progesterone vaginale (Utrogestan) come ampiamente accettato. I risultati hanno dimostrato tassi di impianto e di nati vivi significativamente più elevati nel gruppo trattato con agonista del GnRH rispetto al gruppo di controllo con tassi di gravidanze gemellari significativamente più elevati, mentre non è stata osservata alcuna differenza nei tassi di aborto spontaneo e di aborto tra i due gruppi di studio. Gli autori hanno concluso che la somministrazione di agonisti del GnRH al momento dell'impianto ha un effetto positivo sul potenziale di sviluppo dell'embrione. È importante notare che questo studio ha valutato l'effetto di una singola dose di agonista del GnRH in aggiunta a un supporto luteale convenzionale in una popolazione di riceventi di ovociti che non sono a rischio di OHSS e tendono ad avere tassi di impianto e gravidanza più elevati anche senza agonista del GnRH integrazione. Uno studio di Pirard et al. è stato il primo a valutare la somministrazione del solo agonista del GnRH per il supporto luteale rispetto al trattamento standard con progesterone vaginale. Il gruppo di studio comprendeva 35 pazienti trattati con protocollo antagonista. L'agonista del GnRH intranasale (Buserilin) ​​è stato somministrato per la maturazione finale degli ovociti e il supporto luteale è stato ottenuto mediante somministrazione di agonista del GnRH intranasale fino a 16 giorni dopo il prelievo degli ovociti. Il gruppo di controllo comprendeva 18 donne trattate con un lungo protocollo GnRH per la soppressione ipofisaria. La maturazione finale degli ovociti è stata raggiunta mediante la somministrazione di 10000 unità di hCG e il progesterone vaginale è stato utilizzato per il supporto luteale. I tassi di impianto e gravidanza erano più alti nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo, tuttavia non è stata raggiunta alcuna significatività statistica. I livelli di progesterone al giorno 5 erano significativamente più bassi mentre i livelli di LH erano significativamente più alti durante tutta la fase luteale nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo. Gli autori hanno concluso che la somministrazione intranasale di Buserelin è efficace quanto il trattamento standard con progesterone per fornire il supporto della fase luteale nei protocolli IVF/ICSI antagonisti. A nostra conoscenza, l'unico studio, finora, che ha valutato l'efficacia del trattamento con agonisti del GnRH per il supporto luteale in pazienti ad alta risposta con aumentato rischio di OHSS è stato condotto da Bar-Hava et al. Comprendeva 46 donne a rischio di OHSS che erano state trattate con protocollo antagonista del GnRH per la soppressione ipofisaria. La maturazione finale degli ovociti è stata raggiunta dall'agonista del GnRH (Triptorelina) ed è stato somministrato un agonista del GnRH intranasale giornaliero (Nafarelin 200 microgrammi due volte al giorno) per il supporto luteale per due settimane dopo il prelievo degli ovociti. Sono stati ottenuti tassi di gravidanza clinica del 52% mentre non sono stati osservati casi di OHSS o altri effetti avversi sostanziali.

Il principale svantaggio dello studio è la mancanza di un confronto con un gruppo di controllo. Per quanto ne sappiamo, finora nessuno studio ha confrontato la somministrazione di agonisti del GnRH con lo stesso protocollo descritto da Bar-Hava et al. al trattamento intensivo con estrogeni e progesterone per il supporto luteale tra le donne trattate con protocollo GnRH antagonista e GnRH agonista triggering per la maturazione finale degli ovociti. Uno studio controllato randomizzato in una popolazione di infertilità ad aumentato rischio di OHSS, ci consentirà di valutare l'efficacia del trattamento con agonisti del GnRH rispetto al trattamento standard per il supporto luteale e di determinare il miglior approccio terapeutico nella popolazione ad alta risposta sottoposta a un nuovo trasferimento di embrioni nuovo approccio sottoposto a un nuovo trasferimento di embrioni dopo l'attivazione di GnRHa.

Lo scopo del presente studio è confrontare l'efficacia dell'agonista del GnRH rispetto all'integrazione di estrogeni e progesterone per il supporto luteale in soggetti ad alta risposta sottoposti a trasferimento di embrioni freschi dopo l'attivazione di GnRHa.