Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonist (GnRHa) versus Östrogen und Progesteron zur Lutealunterstützung bei Patienten mit hohem Ansprechen

Die Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) für die abschließende Oozytenreifung ist eine anerkannte Praxis bei In-vitro-Fertilisationsbehandlungen (IVF). Bei High-Responder-Patienten erhöht es jedoch das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) aufgrund seiner längeren Halbwertszeit im Vergleich zum natürlich sezernierten luteinisierenden Hormon (LH) sowie einer erhöhten Synthese und Sekretion vasoaktiver Substanzen. Die Triggerung des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) als Alternative zur hCG-Triggerung für die endgültige Oozytenreifung in Antagonistenprotokollen ermöglicht eine erhebliche Verringerung dieser Komplikation bei Patienten mit hohem Ansprechen. Der Hauptnachteil der Verwendung von GnRHa zur Induktion der Oozytenreifung sind jedoch signifikant niedrigere Schwangerschaftsraten im Vergleich zur hCG-Triggerung. Die primäre Hypothese ist eine Lutealinsuffizienz aufgrund einer erhöhten Luteolyse. Um eine hohe Schwangerschaftsrate nach GnRHa-Triggerung aufrechtzuerhalten, wurden mehrere Ansätze zur Rettung der Lutealphase untersucht, darunter niedrig dosierte hCG-Boli, intensive P- und E2-Supplementierung und ein „Freeze-All“-Ansatz mit gefrorenem und aufgetautem Embryotransfers in nachfolgenden Zyklen. Mehrere frühere Fallberichte haben gezeigt, dass die versehentliche Verabreichung von GnRH-Agonisten während der Lutealphase Schwangerschaften, die durch IVF erzielt wurden, nicht schadet und darüber hinaus sogar eine Implantation unterstützen könnte.

Der Mechanismus, durch den GnRH-Agonisten die Implantationsraten verbessern, ist unbekannt. Es wurden mehrere Hypothesen vorgeschlagen, darunter die Förderung der Erhaltung des Corpus luteum durch Sekretion von LH aus hypophysären Gonadotropinzellen, eine direkte Wirkung auf das Endometrium und den Embryo durch GnRH-Rezeptoren und eine regulatorische Wirkung auf die hCG-Sekretion durch die Plazenta in der Präimplantationsphase. Im Jahr 2004 führten Tesarik et al. eine prospektive randomisierte Studie mit 276 Eizellempfängerinnen durch. Eizellen von jedem einzelnen Spender wurden auf zwei Empfänger aufgeteilt, von denen einer 3 Tage nach dem Embryotransfer eine Einzeldosis eines GnRH-Agonisten (0,1 mg Triptorelin) und der andere gleichzeitig Placebo erhielt. Bemerkenswerterweise wurde das Endometrium durch orale Behandlung mit Östradiolvalerat, gefolgt von vaginalem Progesteron (Utrogestan), wie allgemein akzeptiert, präpariert. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Implantations- und Lebendgeburtenrate in der mit GnRH-Agonisten behandelten Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe mit signifikant höheren Zwillingsschwangerschaftsraten, während zwischen den beiden Studiengruppen kein Unterschied in der Fehlgeburts- und Abtreibungsrate beobachtet wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Verabreichung von GnRH-Agonisten zum Zeitpunkt der Implantation eine positive Wirkung auf das Entwicklungspotenzial des Embryos hat. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Studie die Wirkung einer Einzeldosis eines GnRH-Agonisten zusätzlich zu einer herkömmlichen Lutealunterstützung bei einer Population von Eizellempfängerinnen bewertete, die kein OHSS-Risiko aufweisen und auch ohne GnRH-Agonisten tendenziell höhere Einnistungs- und Schwangerschaftsraten aufweisen Ergänzung. Eine Studie von Pirard et al. war der erste, der die Gabe von GnRH-Agonisten allein zur Lutealunterstützung im Vergleich zur Standardbehandlung mit vaginalem Progesteron bewertete. Die Studiengruppe umfasste 35 Patienten, die mit dem Antagonistenprotokoll behandelt wurden. Ein intranasaler GnRH-Agonist (Buserilin) ​​wurde für die endgültige Oozytenreifung verabreicht, und eine Lutealunterstützung wurde durch die Verabreichung eines intranasalen GnRH-Agonisten für bis zu 16 Tage nach der Oozytenentnahme erreicht. Die Kontrollgruppe umfasste 18 Frauen, die mit einem langen GnRH-Protokoll zur Unterdrückung der Hypophyse behandelt wurden. Die endgültige Oozytenreifung wurde durch Verabreichung von 10000 Einheiten hCG erreicht und vaginales Progesteron wurde zur Unterstützung der Lutealmuskulatur verwendet. Die Implantations- und Schwangerschaftsraten waren in der Studiengruppe höher als in der Kontrollgruppe, es wurde jedoch keine statistische Signifikanz erreicht. Die Progesteronspiegel am Tag 5 waren signifikant niedriger, während die LH-Spiegel während der gesamten Lutealphase in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher waren. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die intranasale Verabreichung von Buserelin zur Unterstützung der Lutealphase in IVF/ICSI-Antagonistenprotokollen genauso wirksam ist wie die Standardbehandlung mit Progesteron. Unseres Wissens nach wurde die bisher einzige Studie, die die Wirksamkeit einer Behandlung mit GnRH-Agonisten zur Lutealunterstützung bei Patienten mit hohem Ansprechen und erhöhtem OHSS-Risiko bewertete, von Bar-Hava et al. Sie umfasste 46 Frauen mit OHSS-Risiko, die mit dem GnRH-Antagonisten-Protokoll zur Unterdrückung der Hypophyse behandelt wurden. Die endgültige Oozytenreifung wurde durch einen GnRH-Agonisten (Triptorelin) erreicht, und ein täglicher intranasaler GnRH-Agonist (Nafarelin 200 Mikrogramm zweimal täglich) wurde zur Lutealunterstützung für zwei Wochen nach der Oozytenentnahme verabreicht. Es wurden klinische Schwangerschaftsraten von 52 % erzielt, während keine Fälle von OHSS oder anderen wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Der Hauptnachteil der Studie ist der fehlende Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Nach unserem besten Wissen hat bisher keine Studie die Verabreichung von GnRH-Agonisten nach dem gleichen Protokoll verglichen, das von Bar-Hava et al. zu einer intensiven Östrogen- und Progesteronbehandlung zur Lutealunterstützung bei Frauen, die mit dem GnRH-Antagonisten-Protokoll und GnRH-Agonisten-Triggerung für die endgültige Oozytenreifung behandelt wurden. Eine randomisierte kontrollierte Studie in einer Unfruchtbarkeitspopulation mit erhöhtem OHSS-Risiko wird es uns ermöglichen, die Wirksamkeit einer Behandlung mit GnRH-Agonisten im Vergleich zur Standardbehandlung zur Lutealunterstützung zu bewerten und den besten Behandlungsansatz in der High-Responder-Population zu bestimmen, die sich einem frischen Embryotransfer unterzieht Ansatz, bei dem nach GnRHa-Triggerung ein frischer Embryotransfer durchgeführt wird.

Ziel der aktuellen Studie ist es, die Wirksamkeit eines GnRH-Agonisten gegenüber einer Östrogen- und Progesteron-Supplementierung zur Unterstützung der Lutealfunktion bei Patienten mit hohem Ansprechen zu vergleichen, die sich nach der Auslösung von GnRHa einem frischen Embryotransfer unterziehen.