Agonista hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRHa) w porównaniu z estrogenem i progesteronem w celu wsparcia fazy lutealnej u osób z wysoką reakcją

Podawanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w celu ostatecznego dojrzewania oocytów jest przyjętą praktyką w leczeniu zapłodnienia in vitro (IVF). Jednak u pacjentek z wysoką odpowiedzią zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) ze względu na dłuższy okres półtrwania w porównaniu z naturalnie wydzielanym hormonem luteinizującym (LH) oraz zwiększoną syntezę i wydzielanie substancji wazoaktywnych. Wyzwalanie agonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa), jako alternatywa dla wyzwalania hCG w celu ostatecznego dojrzewania oocytów w protokołach z antagonistami, umożliwia znaczne zmniejszenie tego powikłania u osób z wysoką odpowiedzią. Jednak główną wadą stosowania GnRHa do indukcji dojrzewania oocytów jest znacznie niższy odsetek ciąż w porównaniu z wyzwalaniem hCG. Podstawową hipotezą jest niewydolność lutealna spowodowana zwiększoną luteolizą. W celu utrzymania wysokiego odsetka ciąż po wyzwoleniu GnRHa, zbadano kilka podejść do ratowania fazy lutealnej, w tym bolusy małej dawki hCG, intensywna suplementacja P i E2 oraz podejście „zamrożone” z zamrożonymi i rozmrożonymi transfery zarodków w kolejnych cyklach. Kilka wcześniejszych opisów przypadków wykazało, że nieumyślne podanie agonistów GnRH podczas fazy lutealnej nie szkodzi ciążom uzyskanym dzięki zapłodnieniu in vitro, a ponadto może nawet wspierać implantację.

Mechanizm, dzięki któremu agonista GnRH poprawia wskaźniki implantacji, jest nieznany. Zasugerowano kilka hipotez, w tym promowanie utrzymania ciałka żółtego przez wydzielanie LH z komórek gonadotropowych przysadki, bezpośredni wpływ na endometrium i zarodek poprzez receptory GnRH oraz wpływ regulacyjny na wydzielanie hCG przez łożysko w fazie przedimplantacyjnej. W 2004 roku Tesarik i wsp. przeprowadzili prospektywne randomizowane badanie obejmujące 276 biorczyń oocytów. Oocyty od każdego pojedynczego dawcy podzielono na dwie biorczyni, z których jedna otrzymała pojedynczą dawkę agonisty GnRH (0,1 mg tryptoreliny) 3 dni po transferze zarodka, a druga otrzymała placebo w tym samym czasie. Warto zauważyć, że endometrium przygotowano przez doustne leczenie walerianianem estradiolu, a następnie dopochwowy progesteron (Utrogestan), co jest powszechnie akceptowane. Wyniki wykazały istotnie wyższy wskaźnik implantacji i żywych urodzeń w grupie leczonej agonistą GnRH w porównaniu z grupą kontrolną ze znacznie wyższymi wskaźnikami ciąż bliźniaczych, przy czym nie zaobserwowano różnic w częstości poronień i aborcji między dwiema grupami badawczymi. Autorzy stwierdzili, że podawanie agonisty GnRH w momencie implantacji ma pozytywny wpływ na potencjał rozwojowy zarodka. Należy zauważyć, że w badaniu tym oceniano wpływ pojedynczej dawki agonisty GnRH jako dodatku do konwencjonalnego wspomagania fazy lutealnej w populacji biorczyń oocytów, które nie są zagrożone OHSS i mają wyższy wskaźnik zagnieżdżenia i ciąż, również bez agonisty GnRH suplementacja. Badanie przeprowadzone przez Pirarda i in. jako pierwsi ocenili podawanie samego agonisty GnRH w celu wsparcia fazy lutealnej w porównaniu ze standardowym leczeniem progesteronem dopochwowym. Grupa badana obejmowała 35 pacjentów leczonych protokołem antagonistycznym. Podawano donosowego agonistę GnRH (Buserilin) ​​w celu ostatecznego dojrzewania oocytów, a wsparcie fazy lutealnej osiągnięto przez podawanie donosowego agonisty GnRH przez okres do 16 dni po pobraniu oocytów. Grupa kontrolna obejmowała 18 kobiet leczonych długim protokołem GnRH w celu supresji przysadki. Ostateczne dojrzewanie oocytów osiągnięto przez podanie 10 000 jednostek hCG i dopochwowego progesteronu jako wsparcia lutealnego. Wskaźniki implantacji i ciąż były wyższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, jednak nie osiągnięto istotności statystycznej. Poziomy progesteronu w dniu 5 były znacząco niższe, podczas gdy poziomy LH były znacząco wyższe podczas całej fazy lutealnej w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną. Autorzy doszli do wniosku, że donosowe podawanie busereliny jest tak samo skuteczne jak standardowe leczenie progesteronem w zapewnianiu wsparcia fazy lutealnej w protokołach antagonistów IVF/ICSI. Według naszej wiedzy, jedyne jak dotąd badanie, w którym oceniano skuteczność leczenia agonistą GnRH w celu wsparcia fazy lutealnej u pacjentów z wysoką odpowiedzią na leczenie i zwiększonym ryzykiem OHSS, zostało przeprowadzone przez Bar-Hava i wsp. Obejmowało ono 46 kobiet zagrożonych OHSS, które były leczone protokołem antagonisty GnRH w celu supresji przysadki. Ostateczne dojrzewanie oocytów osiągnięto za pomocą agonisty GnRH (Triptorelina) i codziennie donosowego agonisty GnRH (Nafarelina 200 mikrogramów dwa razy dziennie) w celu wsparcia fazy lutealnej przez dwa tygodnie po pobraniu oocytów. Uzyskano kliniczny odsetek ciąż na poziomie 52%, podczas gdy nie zaobserwowano przypadków OHSS ani innych istotnych działań niepożądanych.

Główną wadą badania jest brak porównania z grupą kontrolną. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą żadne badanie nie porównywało do tej pory podawania agonisty GnRH według tego samego protokołu opisanego przez Bar-Hava i in. do intensywnej terapii estrogenami i progesteronem w celu wsparcia fazy lutealnej u kobiet leczonych protokołem z antagonistą GnRH i agonistą GnRH wyzwalającym ostateczne dojrzewanie oocytów. Randomizowane, kontrolowane badanie w populacji niepłodności ze zwiększonym ryzykiem OHSS umożliwi nam ocenę skuteczności leczenia agonistą GnRH w porównaniu ze standardowym leczeniem wspomagającym czynność lutealną oraz określenie najlepszego podejścia terapeutycznego w populacji pacjentów z wysoką odpowiedzią na leczenie poddawanych świeżemu transferowi zarodków podejście w trakcie transferu świeżego zarodka po wyzwoleniu GnRHa.

Celem obecnego badania jest porównanie skuteczności agonisty GnRH z suplementacją estrogenem i progesteronem we wspomaganiu fazy lutealnej u osób z wysoką odpowiedzią na leczenie poddawanych świeżemu transferowi zarodka po wyzwoleniu GnRHa.