u-STOP LVAD Bleed: utilizzo delle cellule staminali del rivestimento del cordone ombelicale (ULSC) per prevenire il sanguinamento angiodisplastico associato al dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD)

I soggetti verranno inseriti in uno studio di escalation della dose 3 + 3, un disegno standard per le prove iniziali per valutare la tollerabilità di un agente terapeutico e identificare una dose massima tollerata se effettivamente vengono identificate tossicità nell'intervallo di dosaggio pre-specificato. Ai primi 3 soggetti verranno somministrati 50 x 10^6 ULSC ricostituiti in PBS con l'1% di albumina sierica umana in un volume di 250 ml e monitorati per eventi avversi o tossicità, immediatamente dopo la somministrazione e di nuovo a 30 giorni. Gli endpoint di sicurezza saranno rivisti dal DSMB e, a seconda della risposta, la dose sarà aumentata a 100 x 10^6 e 200 x 10^6 ULSC in un volume costante di 250 ml. Arruolaremo solo 9 soggetti nel caso in cui nessun soggetto sperimenti tossicità, espandendo la coorte solo nel caso in cui un soggetto sperimenti tossicità a una particolare dose.

Questo specifico approccio di aumento della dose si basa sulle seguenti considerazioni:

Non esiste ancora un regime di dosaggio standard per la terapia cellulare nei pazienti con insufficienza cardiaca. Il precedente studio MSC nei pazienti con LVAD ha fornito 150 milioni di cellule. Lo studio RIMECARD (Bartolucci et al, Circ Res 2017 Oct 27;121(10):1192-1204. PMID 28974553) ha fornito MSC derivate dal cordone ombelicale per i pazienti con insufficienza cardiaca tramite infusioni endovenose di 1x106 cellule/kg. Allo stesso modo, un altro studio di Fase IIa sulle MSC in HFrEF ha utilizzato 1,5x106 cellule/kg (Butler et al., Circ Res 2017 Jan 20;120(2):332-340. PMID 27856497). Poiché le dimensioni dei nostri pazienti con LVAD variano da 50 a > 100 kg, riteniamo che l'intervallo di dosi selezionato sia ragionevole per questa popolazione di pazienti.

Inoltre, negli studi in corso su COVID 19 ARDS, IND# 19979, abbiamo fornito 100 x 106 ULSC senza segnali di sicurezza avversi. Inoltre, nei nostri modelli animali non clinici, abbiamo dimostrato la sicurezza a dosi che vanno da una dose elevata di 1 x 106 cellule/topo, che equivale a circa 5 x 107 cellule/kg nell'uomo e una dose bassa di 5 x 104 cellule /topo che equivale a circa 2,5 x 106 cellule/kg nell'uomo. La dose testata nello studio preclinico ad alto dosaggio si adatterebbe alla somministrazione di oltre 2,5 miliardi di cellule in un individuo del peso di 100 libbre.