Effetto della supplementazione intramuscolare di progesterone sui tassi di gravidanza clinica e in corso in pazienti con bassi livelli sierici di progesterone il giorno del trasferimento dell'embrione in cicli artificiali congelati

La crioconservazione di embrioni congelati e scongelati è diventata una procedura cardinale nelle terapie di riproduzione assistita. Ciò può essere attribuito allo sviluppo del processo di vitrificazione e al miglioramento dei tassi di sopravvivenza dell'embrione dopo lo scongelamento, portando al progressivo aumento dell'uso del trasferimento di embrioni congelati (FET).

Anche la necessità di FET è aumentata notevolmente a causa dell'attuazione di un'unica politica di trasferimento di embrioni in molte aree del mondo per ridurre le gravidanze multiple. Ciò ha portato ad un aumento degli embrioni in eccesso derivati ​​dai cicli di stimolazione ovarica. Inoltre, sebbene la tecnica del 'freeze all' o crioconservazione elettiva dell'embrione sia stata sviluppata principalmente per pazienti con un aumentato rischio di sviluppare la sindrome da iperstimolazione ovarica, il suo uso è stato ora esteso per coprire altre indicazioni, come i cicli che prevedono la diagnosi genetica preimpianto, la diagnosi tardiva -aumento del progesterone follicolare e asincronia embrio-endometriale.

Nonostante questa crescente necessità di FET, esiste ancora un dibattito sul metodo migliore per implementare la pratica. I due regimi terapeutici più comunemente utilizzati per preparare l'endometrio al trasferimento embrionale sono il cosiddetto ciclo naturale (NC) e il ciclo di terapia ormonale sostitutiva (HRT).

In un FET NC, non c'è intervento medico a parte il monitoraggio ecografico durante la fase proliferativa, per programmare il trasferimento quando l'endometrio è sincronizzato con la fase di sviluppo dell'embrione. Sebbene il vantaggio sia l'assenza di supplementazione di estrogeni, questo protocollo comporta visite più frequenti in clinica e meno controllo del ciclo. Nonostante ciò, è ancora in corso un dibattito sul fatto che gli embrioni congelati trasferiti in un endometrio non stimolato "più fisiologico" possano non solo portare a tassi di gravidanza più elevati, ma anche potenzialmente ridurre la morbilità materna e neonatale.

D'altra parte, nel ciclo HRT, detto anche ciclo artificiale, la somministrazione esogena di estrogeni e progesterone viene utilizzata per imitare un ciclo naturale e quindi lo sviluppo dell'endometrio. Sebbene originariamente sviluppato per consentire il trasferimento di embrioni in riceventi di ovociti donati, il protocollo HRT ha dimostrato di avere successo anche nella popolazione generale.

Il vantaggio di questo protocollo è la programmazione semplice e il monitoraggio del ciclo minimo. Esistono tuttavia potenziali svantaggi associati al suo uso diffuso, tra cui l'aumento delle spese e dei rischi dell'integrazione di estrogeni come gli eventi tromboembolici.

In generale, nei cicli di terapia ormonale sostitutiva, la supplementazione di progesterone inizia quando la proliferazione dell'endometrio con la somministrazione di estrogeni è ritenuta sufficiente. Il progesterone viene avviato per promuovere la fase finale della preparazione dell'endometrio prima del trasferimento dell'embrione, tuttavia, c'è poco accordo sulla via o sulla dose ideale dell'integrazione del progesterone stesso.

Per quanto riguarda la via di somministrazione, rispetto alle iniezioni intramuscolari (IM), i pazienti sembrano preferire la via vaginale per la sua somministrazione rapida, facile e indolore. Nonostante ciò, ci sono dati limitati che confrontano la somministrazione IM rispetto alla somministrazione vaginale di progesterone, con alcuni a favore della via IM e altri che non mostrano differenze significative in termini di risultato.

Tuttavia, l'attenzione più recente sull'integrazione intramuscolare piuttosto che sulla tradizionale integrazione di progesterone transvaginale, deriva da nuove prove crescenti che l'integrazione transvaginale non solo aumenta le perdite vaginali, ma ha anche un effetto limitato nell'aumentare i livelli sierici di progesterone.

Boynukalin et al., 2019 hanno esplorato ulteriormente l'idea dell'integrazione di progesterone intramuscolare nei cicli HRT FET, sostituendo il tradizionale progesterone vaginale con 100 mg di progesterone IM al giorno durante la preparazione dell'endometrio e successivamente fino alla decima settimana di gravidanza. Hanno scoperto che il livello medio di progesterone il giorno del TE era significativamente più alto nelle pazienti che successivamente avevano una gravidanza in corso (28 ng/ml) rispetto a quelle che non avevano una gravidanza in corso (16,4 ng/ml) con un p-value di 0,039. Hanno tuttavia concluso che sono necessarie ulteriori indagini per l'individualizzazione delle dosi di progesterone intramuscolare per raggiungere tassi di gravidanza ottimali.

Pertanto, recentemente è stata prestata maggiore attenzione alla misurazione del progesterone sierico durante i cicli di HRT FET. Kofinas et al., 2015 hanno suggerito che i livelli di progesterone >20 ng/ml (probabilmente a causa di un'ovulazione sfuggita e della successiva asincronia embrio-endometriale) nel giorno del trasferimento sono stati associati a una riduzione della gravidanza in corso e dei tassi di natalità vivi. D'altra parte, Yovich, et al., 2015 ha proposto un intervallo ottimale di progesterone medio-luteale compreso tra 22 e 31 ng/ml.

Più recentemente, Labarta et al., 2017 hanno studiato la relazione tra i livelli sierici di progesterone nel giorno del trasferimento dell'embrione (ET) e il tasso di gravidanza in corso (OPR). Il loro studio raccomandava una soglia minima di progesterone sierico (9,2 ng/ml) per ottimizzare l'OPR nei cicli artificiali che utilizzano progesterone transvaginale e questo valore potrebbe teoricamente essere utilizzato per decidere se l'ET debba essere posticipato o meno.

Estrapolando da questi dati, intendiamo indagare se l'integrazione di progesterone intramuscolare può aiutare a migliorare i tassi di OPR nei suddetti pazienti con diminuzione del progesterone sierico il giorno dell'ET. In altre parole, intendiamo approfondire il concetto di individualizzazione del supporto della fase luteinica nei cicli HRT FET.