Studio sperimentale per ridurre il basso peso alla nascita (STOP-LBW)

Gli investigatori condurranno uno studio clinico pragmatico di superiorità parallela randomizzato per cluster.

Lo studio sarà condotto nelle unità di assistenza sanitaria primaria (PHCU) situate nelle regioni metropolitane di Porto e Lisbona, in Portogallo. Tutti i 236 PHCU, nidificati in 13 Primary Care Centers (PCC), saranno considerati idonei all'inclusione (109 PHCU in 7 PCC a Porto; 127 PHCU in 6 PCC a Lisbona).

Gli investigatori useranno la PHCU come unità di randomizzazione e le diadi gravide/neonate come unità di analisi. In ciascuno dei 13 Primary Care Centres, tutti i PHCU che aderiscono allo studio saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per il gruppo di intervento o di controllo e apparterranno a quel gruppo fino alla fine dello studio. Uno statistico del team di ricerca genererà la sequenza di randomizzazione tramite Excel Office 365 e implementerà la sequenza di allocazione casuale utilizzando buste numerate in sequenza, opache e sigillate.

In ogni PHCU, tutte le donne in gravidanza, di qualsiasi età gestazionale, di età superiore ai 14 anni, che stanno partecipando alla loro prima visita di assistenza prenatale durante il periodo di studio, che attualmente risiedono in Portogallo e intendono partorire in Portogallo saranno considerate idonee e invitati a partecipare allo studio.

Gli operatori sanitari che forniscono assistenza prenatale saranno responsabili del reclutamento delle donne incinte alla loro prima visita prenatale presso il PHCU. La partecipazione allo studio è volontaria e la mancata partecipazione allo studio non influisce sull'assistenza sanitaria di routine fornita. Il reclutamento dei partecipanti durerà fino al raggiungimento del campione previsto (periodo stimato di un anno).

Dopo essere state informate degli obiettivi dello studio e aver fornito il consenso informato e scritto, le donne in gravidanza che accettano di partecipare risponderanno a un questionario faccia a faccia. La raccolta dei dati avverrà in un ambiente privato, ovvero in uno studio medico o infermieristico, senza la presenza di altre donne in gravidanza, partner o familiari, per garantire la riservatezza, utilizzando un collegamento online.

Il questionario elettronico include le caratteristiche sociodemografiche (data di nascita, nazionalità, stato civile, livello di istruzione, tipo di lavoro) e la valutazione del rischio (fumo, consumo di alcol, depressione e abuso fisico). Considerato il particolare contesto della pandemia di SARS-CoV-2, che può influenzare lo sviluppo intrauterino del feto, il questionario include anche informazioni sui test COVID-19 e sul contatto con casi positivi. Alle donne in gravidanza con almeno uno dei fattori di rischio psicosociali o comportamentali verrà chiesto informazioni su condizioni croniche, uso di farmaci, storia ostetrica, caratteristiche della gravidanza in corso e antropometria. Per valutare il fumo durante la gravidanza, gli investigatori useranno una serie di domande tra cui il fumo pre-gravidanza e il fumo durante la gravidanza (frequenza, numero di sigarette al giorno, mese gestazionale). Nelle donne che riferiscono di fumare durante la gravidanza, i ricercatori valuteranno la dipendenza dal fumo utilizzando il test di dipendenza da nicotina Fagerström, convalidato in Portogallo in una comunità accademica di insegnanti e personale. Per lo screening del consumo di alcol, gli investigatori utilizzeranno il test di identificazione dei disturbi da uso di alcol - Consumo (AUDIT-C), una versione ridotta del test di identificazione dei disturbi da uso di alcol (AUDIT), che ha una buona prestazione nel rilevare il consumo rischioso di alcol durante la gravidanza. Per valutare la depressione, i ricercatori utilizzeranno la versione portoghese della Edinburgh Postpartum Depression Scale (EPDE) con un cut-off di 9 punti. Per valutare la violenza fisica contro le donne in gravidanza, gli investigatori utilizzeranno lo strumento Abuse Assessment Screen (AAS) per la sua affidabilità, validità e facilità di applicazione da parte dei medici nel contesto della fornitura di assistenza sanitaria.

Le donne che presentano almeno uno dei fattori di rischio potranno beneficiare dell'intervento. L'intervento consisterà nell'attivazione di percorsi rapidi di riferimento per unità specializzate e programmi di assistenza per i quattro fattori di rischio psicosociali e comportamentali oggetto di studio. Tutte le donne incinte indirizzate dal "progetto STOP LBW" avrebbero accesso a consultazioni o altre attività sanitarie, come consulenza e incontri di gruppo, entro un massimo di sette giorni, nei servizi di riferimento disponibili in ciascuna area metropolitana. L'attivazione del fast-track referral sarà a carico del medico/infermiere che applica i questionari per identificare i fattori di rischio. L'intervento termina con il parto, l'aborto o se il partecipante decide di abbandonare lo studio.

L'intervento avrà il seguente iter:

io. Abuso di tabacco in gravidanza = Attivazione del percorso preferenziale per il consulto per la cessazione del fumo presso Centri Sanitari, Ospedali o altro; e/o ii. Consumo di alcol a rischio (punteggio ≥4 sul test AUDIT-C) = Attivazione del riferimento rapido per la consultazione nei servizi di supporto alla cessazione del consumo di alcol nelle Unità sanitarie, Ospedali, Divisione di intervento in comportamenti di dipendenza e dipendenze (DICAD) , servizio sociale o altro; e/o iii. Rischio di depressione (punteggio ≥9 della scala EPDE) = Attivazione dell'invio rapido per consulto psicologico presso ASL, Psichiatria Ospedaliera o altro; e/o iv. Violenza Fisica (risposta affermativa al quesito sulla violenza fisica nell'AAS) = Attivazione dell'Invio Rapido al Servizio Sociale e/o Consulenza Psicologica in ASL, Ospedali Psichiatrici o altro.

Il gruppo di controllo sarà lo standard di cura attualmente esistente in ogni PHCU. Lo standard di cura varia tra i vari PHCU e può includere diversi approcci: screening di routine con assistenza da parte del fornitore di cure prenatali; screening di routine con invio ad altro operatore sanitario della stessa unità sanitaria; e screening di routine con rinvio ad altri servizi sanitari, con tempi di consultazione dipendenti dalle risorse sanitarie disponibili in ciascuna area. In ogni PHCU possono esistere diversi standard di cura per ciascuno dei quattro fattori di rischio.

L'esito primario è l'incidenza di LBW (obiettivo di riduzione del 30% dell'incidenza di basso peso alla nascita, dal 9,0% al 6,5%). Gli esiti secondari sono: a) la prevalenza di ciascuno dei quattro fattori di rischio psicosociali e comportamentali (fumo, consumo di alcol, depressione e violenza fisica) alla prima visita prenatale e dopo la nascita; b) l'incidenza dei nati pretermine (nati vivi con meno di 37 settimane di gestazione); e c) la percentuale di donne in gravidanza che aderiscono a programmi di assistenza mirati ai fattori di rischio psicosociali e comportamentali e la descrizione dei determinanti dell'adesione.

Le informazioni sul peso alla nascita, l'età gestazionale e il tipo di parto saranno ottenute dalle cartelle cliniche del bambino al primo appuntamento del neonato presso il PHCU (sarà utilizzato il momento della prima vaccinazione quando possibile). Il gruppo di ricerca condurrà un'intervista telefonica nel primo mese dopo la nascita, utilizzando lo stesso questionario di screening utilizzato nella prima intervista, per valutare il consumo di tabacco e alcol, la presenza di sintomi depressivi e l'esposizione alla violenza interpersonale. Gli investigatori misureranno anche l'adesione ai programmi di assistenza mirati ai quattro fattori di rischio e ai determinanti dell'aderenza e ad altre strategie utilizzate dalla donna incinta per controllare questi comportamenti a rischio.

La dimensione del campione è stata calcolata considerando l'uso di test bilaterali, per un livello di significatività del 5% e potenza statistica dell'80%, al fine di confrontare i gruppi di intervento e di controllo in relazione all'outcome primario definito nell'obiettivo principale dello studio. Si è ipotizzato che l'intervento possa ridurre l'incidenza di LBW di circa il 30%, cioè dal 9,0% al 6,5%. Stima di un tasso di adesione istituzionale del 50%, utilizzando un coefficiente di correlazione intracluster di 0,01 (stimato da studi sulla salute perinatale nell'assistenza sanitaria primaria) 60 e stimando una variazione dimensionale del 20% nei cluster (variazione nel numero di donne in gravidanza idonee in ogni PHCU ), è stata stimata una dimensione del campione di 1.416 partecipanti per gruppo di intervento/controllo, su un totale di 2.832 partecipanti.

A causa della natura dello studio, non ci sarà accecamento delle donne incinte, degli operatori sanitari o dei membri del gruppo di ricerca dopo l'assegnazione dell'intervento. Tuttavia, coloro che sono coinvolti nella valutazione dei risultati e nell'analisi dei dati saranno ciechi poiché non sarà possibile identificare il gruppo di intervento.

L'adesione al protocollo di studio sarà favorita utilizzando diverse strategie tra cui l'informazione alle donne in gravidanza, la comunicazione del progetto attraverso la creazione e il mantenimento di un sito Web, il coinvolgimento degli operatori sanitari durante le fasi di pianificazione e monitoraggio e un attento monitoraggio dell'intervento da parte del team di ricerca. La raccolta dei dati sarà monitorata settimanalmente confrontando le donne che hanno partecipato alla prima consultazione prenatale, le donne invitate a partecipare e le donne incluse nello studio. Questi sforzi mirano a prevenire cluster vuoti e garantire che il processo di inclusione delle donne incinte sia indipendente dal processo di assegnazione.

Tutti i questionari saranno codificati utilizzando un codice univoco alfanumerico per garantire la riservatezza e l'anonimato. I dati clinici e sociodemografici saranno archiviati in un server Limesurvey dell'Istituto di sanità pubblica dell'Università di Porto, a cui avranno accesso solo due membri del gruppo di ricerca (IB e PP). L'accesso al set di dati è privato e sarà disponibile solo utilizzando un account utente e una password specifici. Questo repository utilizza certificati digitali che garantiscono la sicurezza di tutte le comunicazioni e la tracciabilità. I set di dati verranno estratti in un software SPSS versione 26.0 per analisi e report.

Gli investigatori condurranno un'analisi intent-to-treat per confrontare i risultati tra i gruppi di intervento e di controllo utilizzando modelli di effetti casuali che tengono conto dell'effetto cluster. Donne incinte che hanno aborti spontanei; nati morti; morti neonatali precoci senza informazioni sul peso alla nascita; e le donne incinte incluse nello studio che hanno deciso di abbandonare lo studio o che sono diventate inaccessibili al gruppo di ricerca saranno classificate come perdite al follow-up. Verranno descritti i dati mancanti per le singole variabili e verranno utilizzati più metodi di imputazione se i dati mancanti sono >5%. Saranno descritte le caratteristiche delle donne incluse rispetto alle perdite al follow-up e il potenziale impatto sui risultati, con l'uso di tecniche statistiche, se necessario, per affrontare i bias di selezione. Le differenze nell'incidenza di LBW tra i cluster del gruppo di intervento e del gruppo di controllo saranno testate utilizzando il test chi-quadrato (χ2) o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Verrà condotta un'analisi aggiustata per controllare l'effetto di potenziali fattori confondenti se le caratteristiche materne come età, istruzione, condizioni croniche, stato civile, tipo di gravidanza (singola o multipla), tipo di parto, tra gli altri, sono sbilanciate tra i gruppi.

Uno studio pilota è stato condotto dall'8 gennaio al 18 giugno 2020 in dieci PHCU tra cui 142 donne in gravidanza (1 rifiuto, 0,7%). L'età gestazionale media era di 19 settimane e il 28,2% presentava almeno uno dei quattro fattori di rischio: il 14,8% ha riferito di aver fumato durante la gravidanza, lo 0,7% ha avuto un elevato consumo di alcol, il 16,9% ha avuto sintomi depressivi e l'1,4% ha riportato almeno un episodio di abuso fisico durante la gravidanza.

I ricercatori avevano pianificato di iniziare la sperimentazione clinica subito dopo lo studio pilota, ma è stato necessario interromperlo a causa della pandemia di covid-19. Lo studio riprenderà nel 2021.

I pazienti e il pubblico non sono stati coinvolti nella definizione delle domande di ricerca, delle misure dei risultati e del disegno dello studio. Durante le interviste, alle donne verrà chiesto dell'onere dell'intervento e della loro accettazione. I ricercatori intendono coinvolgere i pazienti e il pubblico nel piano di diffusione dei risultati dello studio.

Tutte le donne che accettano di partecipare firmeranno un consenso scritto e informato. I partecipanti possono rifiutarsi di partecipare allo studio o revocare il proprio consenso in qualsiasi momento. Il rifiuto o l'abbandono non pregiudica il diritto a ricevere cure mediche o assistenza medica, ora o in futuro. Non c'è motivo di credere che l'intervento possa danneggiare i partecipanti. Tuttavia, verranno registrati tutti i casi di aborto spontaneo, nati morti, morte neonatale, malformazioni congenite o morte materna. Qualsiasi potenziale danno derivante dall'indagine comporterà l'immediata sospensione di parte o di tutto lo stesso. I dati saranno archiviati elettronicamente su un server sicuro dell'Istituto di sanità pubblica dell'Università di Porto (ISPUP), con accesso solo da parte del gruppo di ricerca. Tutte le informazioni nel database saranno rese anonime, utilizzando un identificatore univoco. La chiave per collegare i record del database e l'identificazione dei partecipanti sarà conservata dagli operatori sanitari del PHCU.

I risultati saranno divulgati a tutti gli operatori sanitari e ai responsabili dei servizi sanitari in Portogallo attraverso incontri e rapporti. I risultati saranno inoltre messi a disposizione delle donne incinte e della popolazione generale attraverso il sito web dello studio e la stampa. I principali risultati saranno pubblicati su riviste scientifiche.