Badanie eksperymentalne mające na celu zmniejszenie niskiej masy urodzeniowej (STOP-LBW)

Badacze przeprowadzą równolegle pragmatyczne badanie kliniczne o wyższości, randomizowane według klastrów.

Badanie zostanie przeprowadzone w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej (PHCU) zlokalizowanych w regionach metropolitalnych Porto i Lizbony w Portugalii. Wszystkie 236 PHCU, zagnieżdżone w 13 Centrach Podstawowej Opieki Zdrowotnej (PCC), zostaną uznane za kwalifikujące się do włączenia (109 PHCU w 7 PCC w Porto; 127 PHCU w 6 PCC w Lizbonie).

Badacze wykorzystają PHCU jako jednostki randomizacji, a diady w ciąży/noworodka jako jednostkę analizy. W każdym z 13 Ośrodków Podstawowej Opieki Zdrowotnej wszystkie ZZZ przystąpione do badania zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy interwencyjnej lub kontrolnej i będą należeć do tej grupy do końca badania. Statystyk zespołu badawczego wygeneruje sekwencję randomizacji za pomocą programu Excel Office 365 i zaimplementuje sekwencję losowej alokacji przy użyciu kolejno ponumerowanych, nieprzejrzystych, zapieczętowanych kopert.

W każdym POZK wszystkie kobiety w ciąży, niezależnie od wieku ciążowego, w wieku powyżej 14 lat, które uczestniczą w pierwszej wizycie w ramach opieki prenatalnej w okresie badania, które obecnie mieszkają w Portugalii i planują poród w Portugalii, zostaną uznane za kwalifikujące się i zaproszony do udziału w badaniu.

Pracownicy służby zdrowia świadczący opiekę prenatalną będą odpowiedzialni za rekrutację kobiet w ciąży podczas ich pierwszej wizyty prenatalnej w POZ. Udział w badaniu jest dobrowolny i nieuczestnictwo w badaniu nie wpływa na rutynową opiekę zdrowotną. Rekrutacja uczestników potrwa do wyczerpania planowanej próby (przewidywany okres jednego roku).

Po poinformowaniu o celach badania i wyrażeniu świadomej i pisemnej zgody, kobiety w ciąży, które wyrażą zgodę na udział, odpowiedzą na bezpośredni kwestionariusz. Zbieranie danych odbywać się będzie w środowisku prywatnym, tj. w gabinecie lekarskim lub pielęgniarskim, bez obecności innych kobiet w ciąży, partnerów lub członków rodziny, w celu zapewnienia poufności, z wykorzystaniem łącza internetowego.

Ankieta elektroniczna zawiera charakterystykę socjodemograficzną (data urodzenia, narodowość, stan cywilny, wykształcenie, rodzaj pracy) oraz ocenę ryzyka (palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, depresja, przemoc fizyczna). Biorąc pod uwagę szczególny kontekst pandemii SARS-CoV-2, która może mieć wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny płodu, w ankiecie znajdują się również informacje dotyczące testów na obecność COVID-19 oraz kontaktu z przypadkami pozytywnymi. Kobiety w ciąży z co najmniej jednym z psychospołecznych lub behawioralnych czynników ryzyka zostaną zapytane o choroby przewlekłe, przyjmowane leki, historię położniczą, charakterystykę obecnej ciąży i antropometrię. Aby ocenić palenie podczas ciąży, badacze użyją zestawu pytań obejmujących palenie przed ciążą i palenie w czasie ciąży (częstotliwość, liczba papierosów dziennie, miesiąc ciąży). U kobiet, które zgłosiły palenie w czasie ciąży, badacze ocenią uzależnienie od palenia za pomocą testu uzależnienia od nikotyny Fagerströma, zatwierdzonego w Portugalii przez społeczność akademicką nauczycieli i personelu. W przypadku badania przesiewowego pod kątem spożycia alkoholu śledczy wykorzystają Test identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu – spożycie (AUDIT-C), pomniejszoną wersję testu identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUDIT), który ma dobre wyniki w wykrywaniu ryzykownego spożycia alkoholu podczas ciąży. Aby ocenić depresję, badacze wykorzystają portugalską wersję Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej (EPDE) z 9-punktowym punktem odcięcia. Do oceny przemocy fizycznej wobec kobiet w ciąży śledczy wykorzystają narzędzie Abuse Assessment Screen (AAS) ze względu na jego rzetelność, trafność i łatwość zastosowania przez klinicystów w kontekście świadczenia opieki zdrowotnej.

Do interwencji kwalifikowane będą kobiety, u których wystąpi co najmniej jeden z czynników ryzyka. Interwencja będzie polegała na uruchomieniu szybkiej ścieżki kierowania do wyspecjalizowanych jednostek i programów opieki dla czterech badanych psychospołecznych i behawioralnych czynników ryzyka. Wszystkie kobiety w ciąży skierowane w ramach projektu „STOP LBW” miałyby dostęp do konsultacji lub innych działań zdrowotnych, takich jak poradnictwo i spotkania grupowe, w ciągu maksymalnie siedmiu dni, w placówkach referencyjnych dostępnych w każdym obszarze metropolitalnym. Za aktywację skierowania w trybie przyspieszonym odpowiedzialny będzie lekarz/pielęgniarka, która zastosuje kwestionariusze w celu identyfikacji czynników ryzyka. Interwencja kończy się porodem, aborcją lub rezygnacją z badania.

Interwencja będzie miała następujący przebieg:

I. Jakiekolwiek palenie tytoniu w czasie ciąży = Aktywacja szybkiej ścieżki skierowania na konsultację w sprawie zaprzestania palenia w Oddziałach Centrum Zdrowia, Szpitalach lub innych; i/lub II. Ryzykowne spożywanie alkoholu (wynik ≥4 w teście AUDIT-C) = Uruchomienie szybkiej ścieżki skierowania na konsultację w placówkach wsparcia zaprzestania spożywania alkoholu w Oddziałach Przychodni, Szpitalach Oddziału Interwencji w Zachowaniach Uzależnień i Uzależnień (DICAD) , opieka społeczna lub inne; i/lub iii. Ryzyko depresji (wynik ≥9 w skali EPDE) = Aktywacja skierowania w trybie przyspieszonym na konsultację psychologiczną w Oddziałach Centrum Zdrowia, Psychiatrii Szpitalnej lub innych; i/lub iv. Przemoc fizyczna (odpowiedź twierdząca na pytanie o przemoc fizyczną w AAS) = Aktywacja szybkiej ścieżki skierowania do opieki społecznej i/lub konsultacji psychologicznej w Oddziałach Centrum Zdrowia, Szpitalach Psychiatrycznych lub innych.

Grupą kontrolną będzie standard opieki obowiązujący obecnie w każdym POZ. Standard opieki jest różny w różnych POZ i może obejmować kilka podejść: rutynowe badania przesiewowe z ostrożnością przez dostawcę opieki przedporodowej; rutynowe badania przesiewowe ze skierowaniem do innego pracownika służby zdrowia w tej samej placówce; oraz rutynowe badania przesiewowe ze skierowaniem do innych placówek służby zdrowia, z czasem potrzebnym na konsultację w zależności od zasobów zdrowotnych dostępnych na danym obszarze. W każdym POZ mogą istnieć różne standardy opieki dla każdego z czterech czynników ryzyka.

Głównym rezultatem jest częstość występowania LBW (cel 30% zmniejszenia częstości występowania niskiej masy urodzeniowej z 9,0% do 6,5%). Wyniki drugorzędne to: a) rozpowszechnienie każdego z czterech psychospołecznych i behawioralnych czynników ryzyka (palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, depresja i przemoc fizyczna) podczas pierwszej wizyty prenatalnej i po urodzeniu; b) występowanie porodów przedwczesnych (urodzeń żywych przed 37 tygodniem ciąży); oraz c) odsetek kobiet w ciąży stosujących się do programów opieki ukierunkowanych na psychospołeczne i behawioralne czynniki ryzyka oraz opis uwarunkowań przestrzegania zaleceń.

Informacje o masie urodzeniowej, wieku ciążowym i rodzaju porodu będą pozyskiwane z książeczki zdrowia dziecka przy pierwszej wizycie noworodka w POZ (w miarę możliwości wykorzystany zostanie moment pierwszego szczepienia). Zespół badawczy przeprowadzi wywiad telefoniczny w pierwszym miesiącu po urodzeniu, używając tego samego kwestionariusza przesiewowego, co w pierwszym wywiadzie, w celu oceny spożycia tytoniu i alkoholu, obecności objawów depresyjnych oraz narażenia na przemoc interpersonalną. Badacze będą również mierzyć przestrzeganie programów opieki ukierunkowanych na cztery czynniki ryzyka oraz determinanty przestrzegania zaleceń i inne strategie stosowane przez ciężarną w celu kontrolowania tych ryzykownych zachowań.

Liczebność próby obliczono z wykorzystaniem testów dwustronnych, dla poziomu istotności 5% i mocy statystycznej 80%, w celu porównania grup interwencyjnych i kontrolnych w odniesieniu do pierwotnego wyniku określonego w głównym celu badania. Przyjęto, że interwencja może zmniejszyć częstość występowania LBW o około 30%, czyli z 9,0% do 6,5%. Oszacowanie wskaźnika przestrzegania zaleceń instytucjonalnych na poziomie 50% przy użyciu współczynnika korelacji wewnątrz klastra wynoszącego 0,01 (oszacowanego na podstawie badań zdrowia okołoporodowego w podstawowej opiece zdrowotnej) 60 i oszacowanie zmienności wielkości na poziomie 20% w klastrach (różnica liczby kwalifikujących się kobiet w ciąży w każdym POZZ ), oszacowano wielkość próby na 1416 uczestników na grupę interwencyjną / kontrolną, w sumie 2832 uczestników.

Ze względu na charakter badania nie będzie zaślepiania kobiet w ciąży, pracowników służby zdrowia ani członków zespołu badawczego po przydzieleniu interwencji. Jednak osoby zaangażowane w ocenę wyników i analizę danych zostaną zaślepione, ponieważ nie będzie identyfikacji grupy interwencyjnej.

Przestrzeganie protokołu badania będzie wspierane za pomocą różnych strategii, w tym informowania kobiet w ciąży, komunikacji projektu poprzez utworzenie i utrzymywanie strony internetowej, zaangażowania pracowników służby zdrowia na etapie planowania i monitorowania oraz ścisłego monitorowania interwencji przez zespół badawczy. Zbieranie danych będzie monitorowane co tydzień, porównując kobiety biorące udział w pierwszej konsultacji prenatalnej, kobiety zaproszone do udziału i kobiety włączone do badania. Działania te mają na celu zapobieganie pustym klastrom i zapewnienie, że proces włączania kobiet w ciąży jest niezależny od procesu alokacji.

Wszystkie kwestionariusze zostaną zakodowane przy użyciu niepowtarzalnego kodu alfanumerycznego w celu zapewnienia poufności i anonimowości. Dane kliniczne i socjodemograficzne będą przechowywane na serwerze Limesurvey z Instytutu Zdrowia Publicznego Uniwersytetu w Porto, do którego dostęp będzie miało tylko dwóch członków zespołu badawczego (IB i PP). Dostęp do zbioru danych jest prywatny i będzie możliwy tylko przy użyciu określonego konta użytkownika i hasła. To repozytorium wykorzystuje certyfikaty cyfrowe, które gwarantują bezpieczeństwo całej komunikacji i identyfikowalność. Zestawy danych zostaną wyodrębnione do oprogramowania SPSS w wersji 26.0 w celu analizy i sporządzenia raportu.

Badacze przeprowadzą analizę zamiaru leczenia, aby porównać wyniki między grupami interwencyjnymi i kontrolnymi przy użyciu modeli efektów losowych, które uwzględniają efekt skupienia. Kobiety w ciąży, które poroniły; martwe porody; wczesne zgony noworodków bez informacji o masie urodzeniowej; oraz kobiety w ciąży objęte badaniem, które zdecydowały się opuścić badanie lub które stały się niedostępne dla zespołu badawczego, zostaną sklasyfikowane jako straty do obserwacji. Opisane zostaną brakujące dane dla poszczególnych zmiennych i zastosowane zostaną różne metody imputacji, jeśli brak danych wynosi >5%. Charakterystyka włączonych kobiet w porównaniu do strat w obserwacji i potencjalny wpływ na wyniki zostaną opisane, z wykorzystaniem technik statystycznych, jeśli to konieczne, w celu uwzględnienia błędu selekcji. Różnice w częstości występowania LBW między grupami interwencyjnymi i grupami kontrolnymi będą testowane odpowiednio za pomocą testu chi-kwadrat (χ2) lub dokładnego testu Fishera. Dostosowana analiza zostanie przeprowadzona w celu kontrolowania wpływu potencjalnych czynników zakłócających, jeśli cechy matki, takie jak między innymi wiek, wykształcenie, choroby przewlekłe, stan cywilny, rodzaj ciąży (pojedyncza lub mnoga), rodzaj porodu, są nierówne między grupami.

Badanie pilotażowe przeprowadzono od 8 stycznia do 18 czerwca 2020 r. w dziesięciu POZ obejmujących 142 kobiety w ciąży (1 odmowa, 0,7%). Średni wiek ciąży wynosił 19 tygodni, a 28,2% miało co najmniej jeden z czterech czynników ryzyka: 14,8% zgłosiło palenie w czasie ciąży, 0,7% spożywało duże ilości alkoholu, 16,9% miało objawy depresyjne, a 1,4% zgłosiło co najmniej jeden epizod przemocy fizycznej podczas ciąży.

Badacze planowali rozpocząć badanie kliniczne natychmiast po badaniu pilotażowym, ale musieli je przerwać z powodu pandemii covid-19. Badania zostaną wznowione w 2021 roku.

Pacjenci i społeczeństwo nie byli zaangażowani w definiowanie pytań badawczych, pomiar wyników i projektowanie badania. Podczas wywiadów kobiety będą pytane o ciężar interwencji i ich akceptację. Badacze zamierzają zaangażować pacjentów i społeczeństwo w plan upowszechnienia wyników badań.

Wszystkie kobiety, które wyrażą zgodę na udział, podpiszą pisemną i świadomą zgodę. Uczestnik może w każdej chwili odmówić udziału w badaniu lub wycofać zgodę. Odmowa lub rezygnacja nie ma wpływu na prawo do leczenia lub pomocy medycznej, teraz lub w przyszłości. Nie ma powodu sądzić, że interwencja zaszkodzi uczestnikom. Rejestrowane będą jednak wszystkie przypadki poronień, urodzeń martwych dzieci, zgonów noworodków, wad wrodzonych lub zgonów matek. Wszelkie potencjalne szkody wynikające z dochodzenia doprowadzą do natychmiastowego zawieszenia części lub całości dochodzenia. Dane będą przechowywane w formie elektronicznej na bezpiecznym serwerze Instytutu Zdrowia Publicznego Uniwersytetu w Porto (ISPUP), z dostępem wyłącznie dla zespołu badawczego. Wszystkie informacje w bazie danych zostaną zanonimizowane przy użyciu unikalnego identyfikatora. Klucz do powiązania rekordów bazy danych i identyfikacji uczestników będzie przechowywany przez pracowników służby zdrowia POK.

Wyniki zostaną przekazane wszystkim pracownikom służby zdrowia i kierownikom służby zdrowia w Portugalii w formie spotkań i raportów. Wyniki zostaną również udostępnione kobietom w ciąży i całej populacji za pośrednictwem strony internetowej badania i prasy. Główne wyniki zostaną opublikowane w czasopismach naukowych.