Valutazione della sicurezza e della biodisponibilità relativa di tre trattamenti SPN-817 (A, B e C) in soggetti adulti sani

Criterio di inclusione

1. Volontari maschi o femmine adulti sani, di età compresa tra 18 e 55 anni.
2. Peso di almeno 50 kg e all'interno del normale indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 (inclusi).
3. Considerato sano dal punto di vista medico dallo sperimentatore tramite valutazione di esami fisici e neurologici, anamnesi, test clinici di laboratorio, segni vitali ed elettrocardiogramma (ECG)
4. In grado e disposto a inghiottire capsule intere e contenuto di capsule senza romperle, tagliarle o masticarle.
5. In grado di fornire volontariamente il consenso informato scritto per partecipare allo studio.
6. Donne in post-menopausa con amenorrea da almeno 12 mesi con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] >40 UI/L) o donne non potenzialmente fertili (WONCBP) sterilizzate in modo permanente (legatura bilaterale delle tube, isterectomia, ovariectomia per almeno sei mesi prima dello screening).

7. Donne non gravide in età fertile che sono sessualmente inattive (astinenti) o, se sessualmente attive con un partner maschio biologicamente in grado di avere figli, accettano di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili a partire da 14 giorni prima del primo dose, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose:

   • Contraccettivo ormonale (cioè orale, transdermico/sottodermico; impianto o iniezione)
   • Dispositivo intrauterino (IUD)
   • Doppi metodi contraccettivi (ad es. contraccezione orale e preservativo)
   • Partner vasectomizzato (minimo 6 mesi)
8. I soggetti di sesso maschile biologicamente in grado di avere figli (cioè non vasectomizzati) sessualmente inattivi (astinenti) o, se sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono accettare di utilizzare una o più delle suddette forme di controllo delle nascite per se stesso e il/i proprio/i partner, a seconda dei casi, a partire da 14 giorni prima della prima dose fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione di sperma dalla prima somministrazione del farmaco in studio a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

1. Storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche o psichiatriche clinicamente significative.
2. Evidenza di suicidalità (definita come piano/intento suicidario attivo o pensieri suicidari attivi, o più di un tentativo di suicidio nel corso della vita) entro sei mesi prima dello screening, o allo screening e al giorno -1 come determinato da C-SSRS.
3. Evidenza di infezione da epatite B o C o virus dell'immunodeficienza umana HIV-1 o HIV2, come determinato dai risultati dei test durante lo screening.
4. Screening positivo per droga nelle urine (per anfetamine, metanfetamine, metadone, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei, metilendiossimetamfetamina, tetraidrocannabinolo e fenciclidina) allo screening e al giorno -1.

5. Anomalie cardiologiche clinicamente significative allo screening e al giorno -1.

   • ECG anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo inclusa la frequenza cardiaca <50 BPM (media di 3);
   • intervallo PR > 220 ms;
   • intervallo QRS ≥ 120 ms;
   • Intervallo QTcF > 450 ms (QT corretto utilizzando il metodo di Fridericia);
   • Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado;
   • Qualsiasi ritmo, diverso dal ritmo sinusale, interpretato dallo sperimentatore come clinicamente significativo.
6. Clearance della creatinina < 80 ml/min, secondo l'equazione di Cockcroft-Gault allo screening o al giorno -1.
7. Anomalie dei segni vitali clinicamente significative (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 50 o superiore a 90 mmHg o frequenza cardiaca [HR] inferiore a 50 o superiore a 100 bpm) allo screening o al check-in il giorno -1.
8. Storia di disabilità intellettiva (disturbo dello sviluppo intellettivo) o ritardo mentale.
9. Una storia di sindrome neurolettica maligna.
10. Una storia di cancro nei 5 anni precedenti lo screening o tra lo screening e la randomizzazione (ad eccezione del carcinoma a cellule basali e/o a cellule squamose non metastatico della pelle), qualsiasi storia di carcinoma a cellule renali o carcinoma mammario o una storia familiare di linfangioleiomiomatosi in associazione con il complesso della sclerosi tuberosa (TSC-LAM).
11. Una storia di trauma cranico clinicamente significativo, incluso trauma cranico chiuso con perdita di coscienza.
12. Una storia di convulsioni, perdita di coscienza per un motivo sconosciuto o qualsiasi altro disturbo neurologico noto che metta il soggetto a rischio di convulsioni.
13. Storia di abuso significativo di alcol o abuso di droghe entro un anno prima dello screening.
14. Uso regolare di alcol nei sei mesi precedenti lo screening (più di 14 unità di alcol a settimana [1 unità = 150 ml di vino, 360 ml di birra o 45 ml di alcol al 40%]) o alcol test positivo durante lo screening o Giorno 1.
15. Uso di droghe d'abuso (come cocaina, fenciclidina, anfetamine, metanfetamine, metadone, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei, metilendiossimetamfetamina, tetraidrocannabinolo e fenciclidina) entro un anno prima dello screening, o screening tossicologico positivo sulle urine (per anfetamine, metanfetamine, metadone, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei, metilendiossimetamfetamina, tetraidrocannabinolo e fenciclidina) allo screening o al giorno -1.
16. Storia di una reazione allergica al prodotto sperimentale o ai farmaci correlati, come quelli con meccanismo d'azione simile.
17. Cronologia della precedente esposizione al prodotto sperimentale in uno studio clinico.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
19. Uso di farmaci su prescrizione entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o prodotti da banco (inclusi integratori alimentari naturali) entro sette giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Le eccezioni includono prodotti topici senza assorbimento sistemico, contraccettivi ormonali, terapia ormonale sostitutiva (dose stabile per almeno 30 giorni) e paracetamolo (2 g/die).
20. Qualsiasi allergia alimentare, intolleranza, restrizione o dieta speciale che, a parere dello Sperimentatore, potrebbe controindicare la partecipazione del soggetto a questo studio.
21. Storia di anafilassi o grave allergia a qualsiasi droga, cibo, tossina o altra esposizione.
22. - Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale, dispositivo o biologico entro 3 mesi o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) dalla somministrazione del giorno 1 del farmaco oggetto dello studio.

23. Soggetti che hanno avuto la seguente donazione di sangue o plasma:

    • Soggetti che hanno donato da 50 a 499 ml di sangue entro 30 giorni e più di 499 ml entro 56 giorni prima della prima dose o hanno emoglobina <128 g/L (maschi) o <115 g/L (femmine) ed ematocrito <0,37 L/L (maschi) o <0,32 L/L (femmine) allo Screening.
    • Soggetti che hanno ricevuto plasma donato entro 7 giorni prima della somministrazione
24. Uso di tabacco come indicato da > 5 sigarette a settimana o equivalente, 30 giorni prima del Giorno -1.
25. Qualsiasi motivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.