Studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità di SPN-817 in pazienti adulti con epilessia resistente al trattamento

Criterio di inclusione:

1. Una diagnosi di epilessia resistente al trattamento come giudicato dall'Epilepsy Study Consortium.
2. È maschio o femmina, di età compresa tra 18 e ≤ 70 anni allo screening.
3. È in grado di leggere, comprendere e firmare il modulo di consenso informato (ICF). Se il partecipante non è in grado di firmare il consenso informato, un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) completerà l'ICF.
4. Capacità di tenere accurati diari delle crisi (con l'aiuto di un caregiver se necessario).
5. Peso entro gli intervalli normali o in sovrappeso in base ai valori accettati della tabella dell'indice di massa corporea (da 18,0 a 35 kg/m2).
6. È in grado di deglutire le capsule intere senza frantumarle, masticarle o tagliarle.
7. È disposto ad aderire a tutte le procedure di studio ed è in grado di partecipare alle visite di studio entro le finestre temporali specificate.
8. Fallimento di almeno 2 programmi di farmaci ASM tollerati, opportunamente scelti e adeguatamente dosati per ottenere una libertà convulsiva sostenuta.
9. Prendendo almeno 1 ASM allo screening e al basale.
10. Almeno 4 crisi accettate dall'Epilepsy Study Consortium per l'esito secondario (giudicate come "probabili crisi" che sono numerabili) durante il periodo del diario delle crisi al basale di 42 giorni e non più di un periodo di 21 giorni senza crisi.

11. Una diagnosi clinica di displasia corticale focale (FCD) di tipo I o di tipo II (circa n=10) confermata da:

    1. Probabile FCD supportato da neuroimaging che è stato eseguito negli ultimi 5 anni, o
    2. Storia di resezione chirurgica della displasia corticale confermata istopatologicamente in pazienti che continuano ad avere convulsioni incontrollate senza una spiegazione alternativa convincente per le convulsioni in corso.

    Nota: l'Epilepsy Study Consortium esaminerà per confermare la diagnosi di FCD/probabile FCD.

12. Essere in buona salute generale secondo il giudizio del PI sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dell'ECG standard a 12 derivazioni e delle valutazioni cliniche di laboratorio ottenute durante il periodo di screening
13. Essere in grado di rispettare tutte le procedure specificate dallo studio.

14. Le donne non gravide in età fertile (FOCP) che sono sessualmente inattive (astinenti) o, se sessualmente attive con un partner maschio biologicamente capace di avere figli, devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite accettabili a partire da 30 giorni prima della prima dose di SPN-817, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose:

    1. Uso simultaneo di preservativo maschile e dispositivo contraccettivo intrauterino (IUD) inserito almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di SPN-817
    2. Partner maschile chirurgicamente sterile
    3. Uso simultaneo di preservativo maschile e diaframma con spermicida
    4. Contraccettivo ormonale consolidato

    Le femmine sono considerate non potenzialmente fertili se sono in post-menopausa (amenorrea da almeno 2 anni e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante [FSH] >40 UI/L) o sterilizzate in modo permanente (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, isterectomia , ovariectomia bilaterale) per almeno 6 mesi.

15. I maschi devono:

    1. Utilizzare 2 metodi contraccettivi in ​​combinazione se la sua partner è in età fertile; questa combinazione di metodi contraccettivi deve essere utilizzata dalla visita di screening a ≥ 1 mese dopo l'ultima dose di SPN-817, oppure
    2. Sono stati sterilizzati chirurgicamente prima della visita di screening.
    3. Astenersi dal donare sperma fino al completamento della visita EOS.
16. Pazienti precedentemente arruolati nello studio BNI-02-1b FIAS e che hanno beneficiato del trattamento, a seguito dell'approvazione da parte sia del PI che dello sponsor per essere arruolati in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha assunto l'uperzina A nell'ultimo anno, ad eccezione dei pazienti precedentemente arruolati nello studio BNI-02-1b FIAS, che hanno beneficiato del trattamento e hanno approvato l'arruolamento in questo studio da parte del PI e dello sponsor.
2. Sta pianificando una gravidanza o mette incinta il coniuge, non utilizza un metodo di controllo delle nascite accettabile (definito come uso di metodi di controllo delle nascite a doppia barriera, uso di contraccettivi orali o sterilizzazione chirurgica), è incinta o sta allattando.
3. Pazienti con sindrome combinata focale e generalizzata come evidenziato da grave ritardo dello sviluppo e molteplici tipi di convulsioni, confermati dall'EEG (ad esempio, sindrome di Lennox-Gastaut). Il paziente dovrebbe essere escluso anche in caso di informazioni non diagnostiche.
4. Presenta eventi non epilettici che potrebbero essere confusi dal paziente e/o dal personale dello studio come crisi epilettiche.
5. Ha solo convulsioni difficili da contare; per esempio, ha convulsioni che non sono clinicamente osservabili.
6. Ha una storia di soli cluster di crisi, ad esempio, cluster di crisi definiti come crisi multiple con almeno una crisi entro 30 minuti dalla crisi precedente.
7. Ha una storia di stato epilettico nei 6 mesi precedenti lo screening.
8. Modifica del regime ASM negli ultimi 28 giorni prima dello screening. Non sono consentite modifiche agli ASM durante il periodo di studio.
9. Stimolazione del nervo vago (VNS), stimolazione cerebrale profonda (DBS), sistema neurostimolatore reattivo (RNS) o altro dispositivo di neurostimolazione per l'epilessia impiantato o attivato <1 anno prima dello screening; parametri di stimolazione che sono rimasti stabili per <3 mesi; durata della batteria dell'unità non prevista per la durata della prova; o chirurgia dell'epilessia <1 anno prima dello screening.
10. Piano/intento suicidario attivo negli ultimi 6 mesi, o una storia di tentativi di suicidio negli ultimi 2 anni, o più di 1 tentativo di suicidio nella vita. Storia di ideazione suicidaria.
11. Qualsiasi condizione che possa avere un impatto sulla capacità di un paziente di seguire le procedure dello studio o sulla sicurezza di un paziente, sulla base di ciò che è noto sul profilo farmacologico/tossicologico dell'agente o degli agenti sperimentali.
12. - Ha una condizione medica preesistente (incluso un disturbo neurologico progressivo o degenerativo esistente tra cui tumore al cervello, encefalite attiva, meningite attiva o ascesso) o assume farmaci che, a parere del PI, potrebbero interferire con l'idoneità del paziente alla partecipazione allo studio.
13. - Ha una storia o evidenza di disturbi psichiatrici significativi attuali (ad es. Schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o bipolare) che precluderebbero una partecipazione significativa alle procedure dello studio.
14. Una storia negli ultimi 2 anni o evidenza di un disturbo attuale da uso di alcol e/o sostanze come definito dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali 5a edizione.
15. - Ha avuto anomalie di laboratorio clinico nei 2 mesi precedenti lo screening considerato di rilevanza clinica dal PI.
16. È positivo per HIV/epatite B/epatite C o ha uno screening antidroga sulle urine positivo.
17. Uso del tabacco come indicato da >5 sigarette a settimana o equivalente, 30 giorni prima del giorno -1.
18. È in terapia concomitante con non-ASM che sono colinergici.
19. Sta attualmente assumendo o nei 3 giorni precedenti l'iscrizione ha assunto epigallocatechina gallato (EGCG); o consumato cibi o bevande contenenti EGCG, inclusi tè verde, bianco o oolong e alcuni tè neri, o alimenti contenenti > 100 grammi di polvere di carruba. L'EGCG non può essere consumato durante lo studio.
20. - Ha partecipato a qualsiasi studio clinico su farmaci o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o entro 5 emivite del farmaco sperimentale clinico, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

21. Anomalie cardiologiche clinicamente significative allo Screening. È consentita una valutazione ripetuta a discrezione dell'investigatore.

    1. ECG anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo inclusa la frequenza cardiaca (HR) <50 bpm (media di 3 registrazioni)
    2. Intervallo PR > 220 ms
    3. Intervallo QRS ≥ 120 ms
    4. Intervallo QTcF (QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia) > 450 ms per i maschi e intervallo > 475 ms per le femmine
    5. Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
    6. Qualsiasi ritmo, diverso dal ritmo sinusale, interpretato dallo sperimentatore come clinicamente significativo
22. Clearance della creatinina < 90 ml/min, secondo l'equazione di Cockcroft-Gault allo screening.
23. Anomalie dei segni vitali clinicamente significative (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 50 o superiore a 90 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 50 o superiore a 100 bpm) allo screening.
24. Il paziente ha avuto più di 2 reazioni allergiche a un ASM o una grave reazione di ipersensibilità a un ASM.
25. Pazienti che hanno donato da 50 a 499 ml di sangue entro 30 giorni o più di 499 ml entro 56 giorni prima della somministrazione del Giorno 1 o hanno emoglobina <128 g/L (maschi) o <115 g/L (femmine) ed ematocrito <0,37 L /L (maschi) o <0,32 L/L (femmine) allo Screening. Dopo lo screening e durante lo studio, il paziente non deve donare il sangue.
26. Qualsiasi motivo che, a giudizio del PI, impedirebbe al paziente di partecipare allo studio