Uno studio per indagare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti di AZD8630 in soggetti sani e soggetti con asma su corticosteroidi per via inalatoria e beta-agonisti a lunga durata d'azione

Criterio di inclusione:

Parte A (partecipanti sani):

1. Partecipanti sani di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi:

   1. I partecipanti giapponesi devono avere un'età compresa tra 20 e 55 anni inclusi
   2. I partecipanti cinesi devono avere un'età compresa tra i 18 ei 45 anni inclusi
2. Le femmine devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla Visita di Screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al momento del ricovero in Unità Clinica, non devono essere in allattamento e devono essere in età fertile, confermate alla Visita di Screening
3. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m^2 inclusi e pesare almeno 45 kg.
4. Il partecipante sano deve avere un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 80% del valore previsto per quanto riguarda età, altezza, sesso ed etnia alla visita di screening.
5. I partecipanti di sesso maschile e le loro donne di potenziali partner fertili (WOCPB) devono essere disposti a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e i partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma o generare un figlio dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo lo studio Visita di follow-up.
6. Parte A2 e Parte A4 (solo popolazione cinese): i partecipanti cinesi devono essere nati in Cina, avere tutti i genitori e i nonni di origine cinese e non aver vissuto fuori dalla Cina per più di 10 anni.
7. Parte A2 e Parte A4 (solo popolazione giapponese): i partecipanti giapponesi devono essere nati in Giappone, avere tutti i genitori e i nonni di origine giapponese e non aver vissuto fuori dal Giappone per più di 10 anni.

Parte B (Partecipanti con asma):

1. Maschi e femmine, compresi i partecipanti al WOCBP con asma di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
2. Avere un BMI compreso tra 18 e 35 kg/m^2 inclusi e pesare almeno 45 kg.
3. Diagnosi confermata di asma guidata dal medico per> 6 mesi prima della visita di screening.
4. Una qualsiasi delle seguenti valutazioni negli ultimi 10 anni per confermare l'ostruzione variabile del flusso aereo: Variabilità tra le visite cliniche: FEV1 > 12% e 200 mL; Risposta alla terapia antinfiammatoria di 4 settimane: FEV1 > 12% e 200 mL; Test di provocazione da sforzo: calo del FEV1 > 10% e 200 ml; Test di provocazione con metacolina: FEV1 ≥ 20% diminuisce a < 8 mg/mL; Challenge test indiretto: FEV1 ≥ 15% di calo; Oppure nel periodo di screening: Variabilità tra le visite cliniche: FEV1 > 12% e 200 ml; Velocità di flusso espiratorio di picco (PEFR) per 2 settimane durante il rodaggio: variabilità giornaliera media PEFR > 10%.
5. FEV1 pre-broncodilatatore ≥ 40% e < 85% previsto alla visita di screening.
6. Avere una frazione di ossido nitrico espirato (FeNO) di ≥ 35 ppb alla visita di screening e ≥ 30 ppb alla randomizzazione.
7. Questionario per il controllo dell'asma -5 punteggio ≥ 0,75 e ≤ 3,0 allo screening.

8. Durante 7 giorni consecutivi all'interno dello screening, immediatamente prima della randomizzazione dimostra un'aderenza ≥ 65% a ciascuno dei seguenti:

   1. Una volta al giorno a casa FeNO
   2. Misurazioni spirometriche domiciliari due volte al giorno
   3. Due inserimenti giornalieri nell'eDiary
9. Le donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening. Inoltre, la WOCBP deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo alla Visita 2 (prima della randomizzazione) e non deve essere in allattamento.
10. I partecipanti di sesso maschile e i loro partner WOCBP devono essere disposti a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e i partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma o generare un figlio dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo la visita di follow-up dello studio.
11. Il WOCBP deve essere disposto a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo la visita di follow-up dello studio.

Criteri di esclusione:

Parte A (Partecipanti sani)

1. Storia di seguenti: qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante; qualsiasi infezione del tratto respiratorio superiore o inferiore durante il periodo di screening; tubercolosi attiva o risultato attualmente positivo per il test di rilascio dell'interferone gamma allo screening; storia clinicamente significativa di atopia o allergia ad allergeni comuni inclusi acari della polvere e pollini, o una storia di asma infantile.
2. Epatite B attiva o pregressa, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana alla visita di screening e altre infezioni latenti o croniche.
3. Storia di grave infezione da COVID-19 (Coronavirus disease 2019) che ha richiesto il ricovero in ospedale
4. SARS-CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2) prima vaccinazione entro 30 giorni prima dello screening.
5. Seconda vaccinazione SARS-CoV-2 o di richiamo entro 10 giorni dallo screening.
6. Non disposto a rinviare la vaccinazione SARS-CoV-2 durante il periodo di studio.
7. Storia di cancro negli ultimi 10 anni (20 anni per il cancro al seno) ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice trattati e considerati guariti. Non è consentita alcuna storia di linfoma.
8. - Aver ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
9. Storia di disturbi da immunodeficienza acquisita o ereditaria inclusi ma non limitati a HIV, COVID-19 o assunzione di terapia immunosostitutiva.
10. Proteina C-reattiva al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento del laboratorio
11. Eventuali anomalie clinicamente importanti nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine e segni vitali anormali alla visita di screening.
12. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o usato nicotina o prodotti a base di cannabis/marijuana per via inalatoria. Storia di abuso di alcol o abuso di droghe.
13. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del medicinale sperimentale.
14. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica.
15. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore, o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD8630.
16. Storia di anafilassi a qualsiasi precedente terapia biologica.
17. Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza AZD8630.

Parte B (Partecipanti con asma):

1. Storia di seguenti: qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante; qualsiasi disturbo respiratorio cronico (tranne l'asma) come broncopneumopatia cronica ostruttiva, bronchiectasie o IPF; infezione del tratto respiratorio inferiore clinicamente significativa non risolta entro 4 settimane prima dello screening.
2. Esacerbazione acuta di asma che richiede ricovero in ospedale e/o presenza presso un pronto soccorso e/o corticosteroidi sistemici entro 6 settimane dalla randomizzazione.
3. Storia di tubercolosi attiva o risultato positivo corrente per IGRA allo screening.
4. Storia di grave infezione da COVID-19 che ha richiesto il ricovero in ospedale.
5. Prima vaccinazione SARS-CoV-2 entro 30 giorni prima dello screening.
6. Seconda vaccinazione SARS-CoV-2 o di richiamo entro 10 giorni dallo screening.
7. Infezione da COVID-19 confermata durante lo screening, prima della randomizzazione.
8. Storia di cancro negli ultimi 10 anni (20 anni per il cancro al seno) ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice trattati e considerati guariti. Non è consentita alcuna storia di linfoma.
9. - Avere ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
10. Proteina C-reattiva al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento del laboratorio allo screening.
11. Eventuali anomalie clinicamente importanti nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine e segni vitali anormali alla visita di screening.
12. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o usato nicotina o prodotti a base di cannabis/marijuana per via inalatoria. Storia di abuso di alcol o droghe.
13. Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (nicotina) prima della randomizzazione.
14. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
16. Uso dei seguenti medicinali entro il tempo specificato prima dello Screening: (a) Qualsiasi farmaco biologico per l'asma nei 6 mesi precedenti lo Screening; (b) Steroidi sistemici o intranasali entro 4 settimane prima dello screening; (c) xantine, anticolinergici o cromoglicato entro 1 settimana prima dello screening; (d) Broncodilatatore a breve durata d'azione diverso da quello di salvataggio ed entro 12 ore prima dello screening e delle valutazioni del giorno -1.
17. Storia di anafilassi o allergia grave clinicamente importante in corso, o storia di ipersensibilità o anafilassi a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD8630.
18. Storia di anafilassi a qualsiasi precedente terapia biologica.
19. Gravidanza o intenzione di rimanere incinta durante il corso dello studio, allattamento al seno o riluttanza a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio nelle partecipanti di sesso femminile in età fertile o in allattamento.