Ruolo della NAC nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo cT0 dopo TURBt massimale

La cistectomia radicale (RC) è considerata l'opzione di riferimento per il trattamento del carcinoma della vescica invasivo del muscolo uroteliale (MIBC). Tuttavia, la sola RC è stata riportata sopravvivenza a 5 anni in circa il 50% dei pazienti. Pertanto, per migliorare gli esiti di sopravvivenza nei pazienti con MIBC non metastatico, è stata introdotta la chemioterapia neoadiuvante (NAC) a base di cisplatino. Da un lato, la maggiore tollerabilità, la maggiore compliance del paziente e il minor carico di malattia micrometastatica sono elencati come potenziali vantaggi della somministrazione di NAC prima dell'intervento chirurgico definitivo pianificato. Diversi studi randomizzati controllati (RCT) di fase III hanno riportato il potenziale beneficio in termini di sopravvivenza della somministrazione di NAC.

Inoltre, l'analisi aggiornata di un ampio RCT di fase III, comprendente a livello globale tutti i pazienti con carcinoma della vescica muscolo invasivo da T2 a T4, indipendentemente dal volume del tumore post resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBt), con un follow-up mediano di 8 anni risultati precedenti confermati che forniscono ulteriori risultati:

• riduzione del 16% del rischio di mortalità;
• miglioramento della sopravvivenza a 10 anni dal 30% al 36% con NAC;
• Beneficio per quanto riguarda le metastasi a distanza;
• l'aggiunta di NAC non ha fornito alcun beneficio per il controllo locoregionale e la sopravvivenza libera da malattia locoregionale (DFS).

D'altra parte, la possibilità di predire la sensibilità dei pazienti alla chemioterapia è ancora limitata. Pertanto, il ritardo nell'esecuzione della RC e l'impatto teorico della NAC sulla morbilità chirurgica sono considerati limitazioni significative alla somministrazione routinaria di trattamenti neoadiuvanti. Di conseguenza, sta crescendo l'interesse a migliorare i criteri clinici di selezione per identificare i candidati ideali alla NAC, al fine di ottenere il massimo beneficio di sopravvivenza dalla NAC, riducendo al minimo i suoi possibili svantaggi. Marcatori predittivi affidabili e profili tumorali molecolari potrebbero guidare l'uso di NAC in futuro, ma al giorno d'oggi non sono attualmente utilizzati nella pratica clinica.

Nonostante le prove a sostegno dell'uso della NAC, la sua somministrazione di routine è ancora limitata. Il rischio di mancata risposta dopo NAC, con il conseguente ritardo nel trattamento chirurgico, e il possibile impatto sulla morbilità chirurgica dopo RC, sono i maggiori limiti all'ampia somministrazione di NAC. Precedenti evidenze hanno supportato l'uso della NAC in pazienti con BCa da T2 a T4a, indipendentemente dal volume del tumore al momento della NAC. Sta crescendo l'interesse per un approccio su misura per il trattamento del cancro genito-urinario, pertanto sono necessari molti più sforzi per selezionare quale paziente beneficerà maggiormente della NAC piuttosto che di una RC precoce. Per rispondere a questa domanda, è necessario eseguire selettivamente RCT con l'obiettivo di testare trattamenti specifici in pazienti altrettanto specifici. L'obiettivo principale dello studio è dimostrare la non inferiorità del solo RC rispetto a NAC più RC sugli esiti di sopravvivenza dei pazienti con TURBt diagnostica di carcinoma della vescica muscolo invasivo non metastatico (MIBC) (T2-T4 N0 M0) e non- tumore residuo radiologico o endoscopico dopo una massima TURBt (cT0). I benefici di sopravvivenza del NAC a base di cisplatino erano già stati descritti. Lo studio SWOG 3 ha riportato una riduzione del 33% del rischio stimato di morte nel gruppo NAC più cistectomia rispetto al solo RC.

In particolare, gli autori hanno riferito che il beneficio in termini di sopravvivenza della NAC sembrava essere fortemente correlato al downstaging del tumore a pT0: 38% e 15% rispettivamente nelle coorti NAC più RC e solo RC (p<0,001). A 5 anni, l'85% dei pazienti con un campione chirurgico pT0 era vivo. L'analisi della sopravvivenza in base al gruppo di trattamento (NAC più cistectomia vs solo cistectomia) e patologicamente libera da cancro (pT0) o malattia residua al momento della cistectomia ha evidenziato esiti comparabili tra i gruppi nei pazienti pT0 (OS a 2 anni: 90% vs 94% in NAC più le coorti RC e RC da sole, rispettivamente) mentre una lieve differenza si è verificata nei pazienti con malattia residua al momento della cistectomia (OS a 2 anni: 66% vs 52% rispettivamente nelle coorti NAC più RC e RC da sola). Di conseguenza, l'impatto della NAC sembra giocare un ruolo trascurabile nei pazienti pT0, mentre sono stati osservati maggiori benefici in presenza di malattia residua. Tuttavia, tutti gli RCT disponibili non hanno discusso la fattibilità endoscopica di raggiungere uno stadio cT0, dopo una TURBt massimale, prima della RC. Inoltre, le terapie sistematiche non sono prive di limiti e devono essere somministrate con attenzione, al fine di ridurre la tossicità, minimizzare il rischio di ritardo della cistectomia nei pazienti non sensibili alla chemioterapia e ridurre l'impatto della NAC sulla qualità chirurgica e sanitaria del trattamento esiti di vita (HRQoL). Pertanto, è necessario migliorare i criteri di selezione dei pazienti candidati a NAC più cistectomia.

L'ipotesi dei ricercatori è che l'esecuzione di NAC in assenza di malattia residua, dopo una TURBt massimale, non abbia alcun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto all'esecuzione di una cistectomia precoce. Laddove endoscopicamente fattibile, la resezione completa del MIBC durante la TURB, in particolare per il carcinoma della vescica T2, definirà una condizione di stadio cT0, in cui probabilmente non si osserverebbero benefici in termini di downstaging per i pazienti che ricevono NAC più RC rispetto a quelli sottoposti a sola RC precoce .