Neoadiuvante ADI-PEG 20 + Ifosfamide + Radioterapia nel sarcoma dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi patologicamente provata di sarcoma dei tessuti molli di grado 2-3 (grado intermedio o alto) del tronco o delle estremità con dimensioni ≥5 cm. I pazienti devono pianificare di sottoporsi a trattamento con intento curativo.
• I pazienti devono essere in grado di fornire tessuto tumorale per analisi correlative al basale. I pazienti senza tessuto possono essere autorizzati ad arruolarsi con il permesso dello sponsor-ricercatore.
• L'iter di stadiazione non mostra metastasi a distanza ed è prevista una resezione chirurgica definitiva del tumore primario.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Midollo osseo normale, coagulazione e funzione degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/cummm
  • Piastrine ≥ 100 K/mm3
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL (nessuna trasfusione entro 7 giorni da C1D-7)
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 x IULN o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x IULN e tempo di tromboplastina parziale (aPTT o PTT) ≤ 1,5 x IULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale <3 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo Cockcroft-Gault
• Gli effetti della terapia in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché i chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 12 mesi dopo il completamento dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I metodi di controllo delle nascite altamente efficaci sono definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè <1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi contraccettivi intrauterini (IUD) , astinenza sessuale o un partner vasectomizzato. Eccezioni: donne non potenzialmente fertili a causa di sterilizzazione chirurgica (almeno 6 settimane dopo legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) confermata dall'anamnesi; o donna in postmenopausa. Una donna in postmenopausa è una donna che soddisfa uno dei seguenti criteri: Amenorrea spontanea da almeno 12 mesi, non indotta da una condizione medica come l'anoressia nervosa e che non assume farmaci durante l'amenorrea che l'hanno indotta (ad esempio, contraccettivi orali, ormoni , ormone di rilascio delle gonadotropine, antiestrogeni, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni [SERM] o chemioterapia); OPPURE amenorrea spontanea da 6 a 12 mesi e un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 IUnits/L
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Liposarcoma ben differenziato o altro STS di basso grado, sarcoma di Kaposi, sarcomi ossei, sarcomi cartilaginei e GIST.
• Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica; sono accettabili noduli polmonari indeterminati inferiori a 5 mm.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ADI-PEG 20, ifosfamide, composti pegilati o altri agenti utilizzati nello studio.
• Precedente chemioterapia sistemica per il cancro in studio (sarcoma); si noti che la chemioterapia precedente per un tumore diverso è consentita se somministrata più di tre anni prima. Tuttavia, le tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 di grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità ad eccezione dell'alopecia (Grado 2 o 3 tossicità da precedente terapia antitumorale che sono considerate irreversibili [definite come presenti e stabili da > 6 mesi] possono essere consentite se non sono descritte diversamente nei criteri di esclusione E c'è un accordo da parte dello sponsor-ricercatore.
• - Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia.
• Sanguinamento clinicamente significativo entro 4 settimane dallo screening, uso corrente di warfarin, inibitori del fattore Xa e inibitori diretti della trombina a meno che questi farmaci non possano essere interrotti in modo sicuro 14 giorni prima della somministrazione di ADI-PEG 20 e ifosfamide. Nota: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio. PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione. I soggetti che assumono warfarin devono seguire attentamente il loro INR.

• L'uso concomitante dei seguenti farmaci è limitato durante lo studio:

  • Tutti i medicinali a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni) e integratori, entro i 10 giorni precedenti a C1D-7. Il multivitaminico standard per adulti è consentito.
  • Substrati del CYP2C8 con una finestra terapeutica ristretta nei 14 giorni precedenti al C1D-7.
  • Farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc entro 7 giorni prima di C1D-7. L'ondansetron è consentito per il trattamento della nausea e del vomito a discrezione del medico curante.
  • Nessun vaccino vivo entro 2 settimane dal C1D-7.
• Pazienti con infezione attiva che richiedono antibiotici EV entro 2 settimane dalla prima dose di ADI-PEG 20.
• Il paziente ha una grave condizione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia; malattie cardiache di classe II/III/IV della New York Heart Association; angina pectoris instabile, stenting cardiaco entro 6 mesi dall'arruolamento; infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi; valvulopatia grave, moderata o ritenuta clinicamente significativa; o aritmie sintomatiche o che richiedono un trattamento.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose di ADI-PEG 20.
• Pazienti con epatite attiva nota B o C o HIV.