ADI-PEG 20 néoadjuvant + Ifosfamide + Radiothérapie dans le Sarcome des Tissus Mous

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic pathologiquement prouvé de sarcome des tissus mous de grade 2-3 (grade intermédiaire ou élevé) du tronc ou des extrémités d'une taille ≥ 5 cm. Les patients doivent prévoir de suivre un traitement à visée curative.
• Les patients doivent être en mesure de fournir du tissu tumoral pour des analyses corrélatives au départ. Les patients sans tissus peuvent être autorisés à s'inscrire avec l'autorisation du promoteur-investigateur.
• Le bilan de stadification ne montre aucune métastase à distance et il est prévu une résection chirurgicale définitive de la tumeur primitive.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Moelle osseuse, coagulation et fonction des organes normales telles que définies ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/cumm
  • Plaquettes ≥ 100 K/cumm
  • Hémoglobine ≥ 10 g/dL (aucune transfusion dans les 7 jours suivant C1D-7)
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x IULN ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x IULN et temps de thromboplastine partielle (aPTT ou PTT) ≤ 1,5 x IULN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale <3 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon Cockcroft-Gault
• Les effets de la thérapie à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les chimiothérapies sont connues pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 12 mois après la fin de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire <1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, telles que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs contraceptifs intra-utérins (DIU) , l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé. Exceptions : femmes non en âge de procréer en raison d'une stérilisation chirurgicale (au moins 6 semaines après une ligature des trompes, une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) confirmée par des antécédents médicaux ; ou femme ménopausée. Une femme ménopausée est une femme répondant à l'un des critères suivants : Aménorrhée spontanée depuis au moins 12 mois, non induite par une condition médicale telle que l'anorexie mentale et ne prenant pas de médicaments pendant l'aménorrhée qui a induit l'aménorrhée (par exemple, contraceptifs oraux, hormones , hormone de libération des gonadotrophines, anti-œstrogènes, modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes [SERM] ou chimiothérapie) ; OU Aménorrhée spontanée depuis 6 à 12 mois et taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 UI/L
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Liposarcome bien différencié ou autre STS de bas grade, sarcome de Kaposi, sarcomes osseux, sarcomes cartilagineux et GIST.
• Preuve clinique ou radiologique définitive de la maladie métastatique ; les nodules pulmonaires indéterminés de moins de 5 mm sont acceptables.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ADI-PEG 20, à l'ifosfamide, aux composés pégylés ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer de l'étude (sarcome) ; notez qu'une chimiothérapie antérieure pour un cancer différent est autorisée si elle a été administrée plus de trois ans auparavant. Cependant, les toxicités non résolues d'un traitement antitumoral antérieur, définies comme n'ayant pas atteint les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 grade 0 ou 1, ou les niveaux dictés dans les critères d'éligibilité à l'exception de l'alopécie (Grade 2 ou 3 toxicités d'un traitement antitumoral antérieur qui sont considérées comme irréversibles [définies comme étant présentes et stables depuis > 6 mois] peuvent être autorisées si elles ne sont pas autrement décrites dans les critères d'exclusion ET il y a un accord pour autoriser le promoteur-investigateur.
• Radiothérapie antérieure dans la région du cancer à l'étude qui entraînerait un chevauchement des champs de radiothérapie.
• Saignement cliniquement significatif dans les 4 semaines suivant le dépistage, utilisation actuelle de warfarine, d'inhibiteurs du facteur Xa et d'inhibiteurs directs de la thrombine, à moins que ces médicaments puissent être arrêtés en toute sécurité 14 jours avant l'administration d'ADI-PEG 20 et d'ifosfamide. Remarque : L'héparine de bas poids moléculaire et la warfarine prophylactique à faible dose sont autorisées. PT/PTT doit répondre aux critères d'inclusion. Les sujets prenant de la warfarine doivent faire suivre de près leur INR.

• L'utilisation concomitante des médicaments ci-dessous est restreinte pendant l'étude :

  • Tous les médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis) et les suppléments, dans les 10 jours précédant C1D-7. Les multivitamines standard pour adultes sont autorisées.
  • Substrats du CYP2C8 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans les 14 jours précédant C1D-7.
  • Médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc dans les 7 jours précédant C1D-7. L'ondansétron est autorisé pour le traitement des nausées et des vomissements à la discrétion du médecin traitant.
  • Aucun vaccin vivant dans les 2 semaines suivant C1D-7.
• Patients présentant une infection active nécessitant des antibiotiques IV dans les 2 semaines suivant la première dose d'ADI-PEG 20.
• Le patient souffre d'une maladie cardiaque grave, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ; maladie cardiaque de classe II/III/IV de la New York Heart Association ; angine de poitrine instable, pose d'un stent cardiaque dans les 6 mois suivant l'inscription ; infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois ; une valvulopathie sévère, modérée ou jugée cliniquement significative ; ou des arythmies qui sont symptomatiques ou nécessitent un traitement.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose d'ADI-PEG 20.
• Patients atteints d'hépatite B ou C active connue ou de VIH.