Studio di fase 1/2: prodotto di combinazione di impianti sottocutanei (AUR-201) in pazienti con microtia unilaterale (Australia) (AUR-201)

Criterio di inclusione:

1. Bambino di età compresa tra 8 e 17 anni (inclusi) al momento in cui il tutore firma l'ICF o adulto di età compresa tra 18 e 29 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF. Si noti che gli impianti di AUR-201 saranno inizialmente scaglionati in base all'età e al completamento delle valutazioni DSMB specificate (vedere la sezione Metodologia);
2. Diagnosi di microtia unilaterale congenita di grado II, III o IV che richiede una ricostruzione auricolare completa;
3. Naïve all'intervento chirurgico per la microtia o che hanno subito un precedente intervento chirurgico per la microtia fallito che non coinvolgeva il lembo TPF;
4. In grado e disposto ad aderire alle istruzioni per la cura della ferita postoperatoria (incluso, ma non limitato a, indossare dispositivi di protezione specificati dal PI) e al programma di follow-up specificato nel protocollo;
5. Disposto ad astenersi da sport senza contatto e sport di contatto (ad esempio, calcio, rugby, boxe, karate) rispettivamente per 6 e 12 settimane dopo il primo intervento chirurgico di impianto, o più a lungo se ritenuto necessario per la guarigione dal PI. Se il PI sceglie di impiantare il cuneo AUR-201 in una posizione sottocutanea separata il Giorno 0 e poi, 12 settimane dopo, impianta il cuneo nella posizione finale, questi periodi di astensione dagli sport senza contatto e di contatto si applicheranno anche al secondo chirurgia implantare;

6. PI ritiene che il soggetto sia un candidato appropriato per le procedure di biopsia e impianto AUR-201 pianificate (ad esempio, la tecnica del lembo TPF o la tecnica della tasca) e che il soggetto soddisfi i seguenti criteri:

   1. Sito donatore sano della cartilagine auricolare (ad esempio, sito della conca) sull'orecchio controlaterale (non microtico) disponibile per la biopsia;
   2. Tessuto cutaneo sano nel sito di riparazione prevista della microtia;
7. Sano (ad eccezione della microtia) come determinato dal PI sulla base di anamnesi, esami fisici, peso corporeo, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e test di laboratorio di sicurezza al basale di screening/pre-biopsia;
8. Risultati negativi dei test per il virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1), il virus dell'immunodeficienza umana 2 (HIV-2), il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il Treponema pallidum (cioè la sifilide) e il virus del Nilo occidentale 1 (WNV-1) entro sette giorni prima della biopsia per il prelievo di cartilagine auricolare dall'orecchio controlaterale;
9. In grado di comprendere la lingua inglese;
10. Soggetto o tutore in grado di comprendere l'ICF e fornire consenso/assenso informato;
11. Il soggetto o il tutore hanno firmato gli ICF sia per questo studio (Protocollo n. AUR-201-02) che per lo studio di follow-up a lungo termine (LTFU) (Protocollo n. AUR-201-04);
12. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita basale pre-biopsia;
13. La WCBP deve accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato* dal momento del consenso informato fino all'ultima visita dello studio a 96 settimane dopo l'impianto;

14. I maschi devono astenersi da rapporti sessuali con WCBP o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato* dal momento del consenso informato fino all'ultima visita dello studio a 96 settimane dopo l'impianto;

    • Tra i metodi contraccettivi adeguati rientrano quelli con un basso tasso di fallimento, vale a dire inferiore all'1% all'anno, se utilizzati in modo costante e corretto, come alcuni metodi a doppia barriera (preservativo con spermicida) in combinazione con l'uso da parte del partner di un dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, contraccettivi orali, cerotto anticoncezionale o anello vaginale o contraccettivi iniettabili o impiantati. L'astinenza è accettabile solo come vera astinenza: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Una donna in postmenopausa (≥2 anni dall'ultimo periodo mestruale) o sterilizzata in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale) non è considerata una WCBP.

Criteri di esclusione:

1. Eventuali comorbilità che potrebbero influenzare la guarigione o la capacità di aderire al protocollo, tra cui:

   1. Ustioni, traumi, guarigione problematica delle ferite o malformazioni cutanee cicatriziali nel sito previsto per la riparazione della microtia o nel sito previsto per il prelievo di biopsia per la cartilagine auricolare;
   2. Carcinoma a cellule squamose, carcinoma basocellulare o melanoma nel sito previsto per la riparazione della microtia o nel sito previsto per il prelievo bioptico per la cartilagine auricolare;
   3. Diabete o ipertensione non controllata;
   4. Storia di diabete che richiede amputazione o dialisi;
   5. Grave disturbo autoimmune o stato immunocompromesso in corso;
   6. Anamnesi attuale o recente (entro quattro settimane prima della visita di screening iniziale) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa;
   7. Attuale infezione virale clinicamente significativa;
   8. Storia di encefalopatie spongiformi trasmissibili umane (TSE), inclusa la malattia di Creutzfeldt-Jakob;
   9. Storia di infezione da virus Zika;
   10. Trattamento completato della sifilide entro 12 mesi prima dello screening;
   11. Acne vulgaris incontrollata nell'area del sito di impianto AUR-201 previsto;
   12. Storia del trapianto di organi;
   13. Principali disturbi cardiaci, polmonari, renali, epatici, metabolici, neurologici o urologici;
2. Predisposizione o storia di sviluppo di cicatrici cheloidi o ipertrofiche;
3. Attività legate allo stile di vita che potrebbero influenzare la guarigione o la capacità di aderire al protocollo (ad esempio, sport di contatto attivi e dispositivi di protezione che interferiscono con l'uso di stampi in silicone postoperatori e coppe auricolari in plastica);

4. Diagnosi di una delle seguenti sindromi o condizioni:

   1. Sindrome di Treacher-Collins;
   2. Sindrome di Nager;
   3. Sindrome di Goldenhar o microsomia emifacciale più inclinazione occlusale di 20 gradi o superiore;
   4. Assenza di ramo verticale [come diagnosticato all'esame fisico o alla tomografia computerizzata (TC)];
   5. Assenza di zigoma (come diagnosticato all'esame fisico o alla TC);
   6. Asimmetria orbitale significativa o microoftalmia (come diagnosticata all'esame fisico o alla TC);
   7. Storia di grave disturbo congenito che potrebbe influire sulla guarigione della ferita o sull'espansione cellulare dal campione bioptico;
5. Funzione renale inadeguata, come indicato da creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e da una diminuzione > 50% del flusso sanguigno o da anomalie anatomiche alla scansione renale;
6. Qualsiasi condizione che, a giudizio del PI, espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio;
7. Trattamento con un immunosoppressore entro 6 mesi prima dello screening;
8. Trattamento con un chemioterapico nei 12 mesi precedenti lo screening;
9. Trattamento con isotretinoina entro 12 mesi prima dello screening;
10. Trattamento con steroidi orali entro 1 mese prima dello screening;
11. Consumo attuale di tabacco o droghe illecite;
12. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico (non osservazionale) (diverso da quello come soggetto placebo documentato senza interventi nel sito pianificato di biopsia o impianto) entro 6 mesi prima dello screening;
13. Ulteriori procedure chirurgiche pianificate, inclusi piercing, nei siti di microtia o biopsia (ovvero, oltre la biopsia AUR-201 e le procedure di impianto con innesti cutanei) durante la partecipazione pianificata del soggetto a questo studio;
14. Incinta o allattamento (o pianificazione di una gravidanza o allattamento durante lo studio);
15. Presenza di un dispositivo di miglioramento dell'udito impiantato se interferisce con la tecnica chirurgica (lembo o tasca TPF) prevista per l'impianto di AUR-201;
16. Ipersensibilità nota ai componenti biopolimerici utilizzati nella produzione di AUR 201, tra cui gomma di gellano e alginato di sodio;
17. Ipersensibilità nota ai componenti del mezzo di trasporto AUR-201, inclusi il mezzo di Eagle modificato di Dulbecco (DMEM), L-alanil-L-glutammina e acido 2-[4-(2-idrossietil)piperazin-1-il]etansolfonico ( HEPES);
18. Ipersensibilità nota agli anestetici contenenti amidi;
19. Ipersensibilità nota allo iodio povidone.