Alleviamento dell'affaticamento attraverso la terapia neuromodulante nella sclerosi multipla (FANTiMS)

Comparatore attivo: Stimolazione magnetica transcranica attiva ripetitiva (rTMS)

Dispositivo: Vera stimolazione magnetica transcranica ripetitiva

Cinque sessioni di rTMS a impulsi reali a 0,72 Hz (intervallo tra impulsi di 30 ms e intervallo tra coppie di 1.381 ms), per un totale di 1.300 coppie di impulsi (30 minuti), in 5 giorni sequenziali, dal lunedì al venerdì.

La stimolazione viene applicata con uno stimolatore MagPro XP Orange (MagVenture A/S, Farum, Danimarca), attraverso una bobina B65-Cool-A/P-CO (Magventure A/S) con un lato attivo e un lato placebo (sham). Il lato attivo è una bobina a forma di otto raffreddata attivamente con un diametro esterno di 65 mm.

L'intensità è pari all'80% della soglia motoria a riposo. Viene mantenuto lo stesso per tutte e 5 le sessioni.

Il bersaglio è il PMd sinistro, alle coordinate MNI (34, -2, 66), trasformato nello spazio paziente. Il posizionamento ottimale della bobina, rispetto al campo elettronico indotto nelle coordinate target, viene simulato con SimNIBS, sulla base delle immagini MR dei partecipanti. Il posizionamento della bobina è guidato e monitorato continuamente con un sistema di neuronavigazione (Localite, Bonn, Germania) e l'ausilio di un braccio robotico (Axilum Robotics, Schiltigheim, Francia).

Comparatore fittizio: Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva fittizia

Dispositivo: Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva fittizia

Cinque sessioni di rTMS a impulsi reali a 0,72 Hz (intervallo tra impulsi di 30 ms e intervallo tra coppie di 1.381 ms), per un totale di 1.300 coppie di impulsi (30 minuti), in 5 giorni sequenziali, dal lunedì al venerdì.

La stimolazione viene applicata con uno stimolatore MagPro XP Orange (MagVenture A/S, Farum, Danimarca), attraverso una bobina B65-Cool-A/P-CO (Magventure A/S) con un lato attivo e un lato placebo (sham). Il lato fittizio non fornisce un impulso magnetico al partecipante.

Il bersaglio è il PMd sinistro, alle coordinate MNI (34, -2, 66), trasformato nello spazio paziente. Il posizionamento ottimale della bobina, rispetto al campo elettronico indotto nelle coordinate target, viene simulato con SimNIBS, sulla base delle immagini MR dei partecipanti. Il posizionamento della bobina è guidato e monitorato continuamente con un sistema di neuronavigazione (Localite, Bonn, Germania) e l'ausilio di un braccio robotico (Axilum Robotics, Schiltigheim, Francia).

Variazione rispetto al basale della gravità dell'affaticamento riferita dal paziente, misurata mediante la Fatigue Scale for Motor and Cognitive Symptoms (FSMC) dal basale a +6 giorni

Differenza nella variazione del punteggio nella scala della fatica per le funzioni motorie e cognitive, tra il basale e il follow-up clinico, tra il gruppo reale e quello fittizio.

Si tratta di un punteggio convalidato composto da 20 elementi, progettato per l'affaticamento nella SM. Ha sottoscale motorie e cognitive. Intervallo 20-100. Il limite per l’affaticamento lieve, moderato e grave è rispettivamente 43, 53 e 63.

Variazione rispetto al basale della concentrazione di glutammato/glutammina nel tessuto cerebrale regionale nella corteccia premotoria stimolata, misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica a voxel singolo

Differenza nella variazione della concentrazione nei metaboliti, misurata utilizzando la spettroscopia MR a campo ultra alto, tra il basale e il giorno 5 dell'intervento e del follow-up clinico. Tra il gruppo reale e quello fittizio.

Il glutammato e la glutammina sono alcuni dei principali neurotrasmettitori eccitatori. Viene misurato come risultato per valutare il carico inibitorio nel sistema premotorio/motorio.

Nei campi inferiori sono spesso combinati (a Glx) a causa delle difficoltà nel separarli. A 7T questo in genere non è necessario.

Variazione rispetto al basale della concentrazione di GABA nel tessuto cerebrale nella corteccia premotoria stimolata, misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica a voxel singolo

Differenza nella variazione della concentrazione nei metaboliti, misurata utilizzando la spettroscopia MR a campo ultra alto, tra il basale e il giorno 5 dell'intervento e del follow-up clinico. Tra il gruppo reale e quello fittizio.

Il GABA è uno dei principali neurotrasmettitori inibitori. Viene misurato come risultato per valutare il carico inibitorio nel sistema premotorio/motorio.

Variazione rispetto al basale della gravità dell'affaticamento riferita dal paziente, misurata dalla Fatigue Scale for Motor and Cognitive Symptoms (FSMC)

Differenza nella variazione del punteggio nella scala della fatica per le funzioni motorie e cognitive, tra il basale e il follow-up del questionario, tra il gruppo reale e quello fittizio. Le variazioni del punteggio di fatica in altri momenti, rispetto al follow-up principale, saranno trattate come un risultato secondario.

Si tratta di un punteggio convalidato composto da 20 elementi, progettato per l'affaticamento nella SM. Ha sottoscale motorie e cognitive. Intervallo 20-100. Il limite per l’affaticamento lieve, moderato e grave è rispettivamente 43, 53 e 63.

Variazione rispetto al basale dell'affaticamento oggettivo, misurata dall'indice di fatica (FI)

Differenza nel cambiamento dell'affaticamento (stato di fatica) misurato come indice di affaticabilità (FI). FI è calcolato sulla base di una contrazione volontaria massima sostenuta di 30 secondi, dove FI è definito come il rapporto tra l'area effettiva sotto la curva rispetto al massimo teorico se il 100% fosse stato sostenuto per l'intera contrazione. Intervallo 0-1.

Variazione rispetto al basale dell'affaticamento riferito dal paziente, misurato dal Pittsburgh Fatiguability Score (PFS)

Il Pittsburgh Fatiguability Score (PFS) è una scala di valutazione dell'affaticamento auto-riportata. Contiene 10 attività, ciascuna con un punteggio da 0 a 5 (5 è il peggiore) sia per l'affaticamento cognitivo che fisico indotto.

I ricercatori non hanno ipotesi specifiche per il punteggio 1 giorno dopo l'intervento a causa dell'aspetto retrospettivo di questo punteggio.

Variazione rispetto al basale nella gravità dell'affaticamento fisico riportato dal paziente, misurata mediante la scala della fatica per i sintomi motori e cognitivi (FSMC), sottopunteggio fisico

Differenza nella variazione del punteggio nella scala della fatica per le funzioni motorie e cognitive, per i 2 sottopunteggi fisici e cognitivi, tra il basale e il follow-up del questionario, tra il gruppo reale e quello fittizio. Le modifiche nei sottopunteggi del punteggio di fatica saranno trattate come risultati secondari.

Si tratta di un punteggio convalidato composto da 20 elementi, progettato per l'affaticamento nella SM. Ha 10 item ciascuno per le sottoscale motorie e cognitive. Intervallo 10-50.

Variazione rispetto al basale nella gravità dell'affaticamento cognitivo riportato dal paziente, misurata mediante la Fatigue Scale for Motor and Cognitive Symptoms (FSMC), sottopunteggio cognitivo

Differenza nella variazione del punteggio nella scala della fatica per le funzioni motorie e cognitive, per i 2 sottopunteggi fisici e cognitivi, tra il basale e il follow-up del questionario, tra il gruppo reale e quello fittizio. Le modifiche nei sottopunteggi del punteggio di fatica saranno trattate come risultati secondari.

Si tratta di un punteggio convalidato composto da 20 elementi, progettato per l'affaticamento nella SM. Ha 10 item ciascuno per le sottoscale motorie e cognitive. Intervallo 10-50.

Cambiamenti per sessione nell'affaticamento riportato dal paziente utilizzando la scala della fatica visiva-analogica (VAFS)

Differenza nel cambiamento della fatica, secondo la scala VAFS, prima/dopo ciascun intervento, nelle 5 sessioni di intervento. I partecipanti autovaluteranno l'affaticamento mediante una scala VAS prima e dopo ogni intervento.

Chiedere prima e dopo ogni sessione consente la differenziazione tra effetti acuti dovuti all'intervento ed effetti che si consolidano tra le sessioni.

Variazione rispetto al basale dei sintomi depressivi riferiti dai pazienti, misurati con il Major Depression Inventory (MDI)

Il punteggio della depressione MDI è una scala di valutazione comunemente utilizzata per i sintomi depressivi. Intervallo 0-50. I valori limite per la depressione lieve, moderata e grave sono rispettivamente 21, 26 e 31.

Variazione rispetto al basale della connettività funzionale della rete motoria, misurata mediante MRI funzionale a riposo

Stato di riposo (rs-) Funzionale (f-) dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD-) La risonanza magnetica (MRI) è un metodo per quantificare la connettività funzionale. I ricercatori analizzeranno la connettività funzionale all'interno della rete premotoria-motoria e come questa connettività cambia a seguito dell'intervento.

Verrà utilizzato un quadro esplorativo per illuminare i meccanismi di fatica.

Variazione rispetto al basale della connettività strutturale della rete motoria, misurata mediante imaging pesato in diffusione

L'imaging pesato in diffusione (DWI) è una tecnica RM speciale per descrivere la microstruttura del cervello, più comunemente la direzione e l'integrità delle fibre della sostanza bianca. I ricercatori analizzeranno la connettività strutturale all'interno della rete premotoria-motoria e come questa connettività cambia a seguito dell'intervento.

Verrà utilizzato un quadro esplorativo per illuminare i meccanismi di fatica.

Variazione rispetto al basale della qualità del sonno riferita dal paziente, misurata dalla Epworth Sleepiness Scale (ESS)

Differenza nel cambiamento nella scala della sonnolenza di Epworth. L’ESS è un punteggio di sonnolenza ben convalidato e spesso utilizzato, utilizzato in molti campi diversi. L'intervallo va da 0 a 24 e un punteggio superiore a 10 indica solitamente una disfunzione del sonno.

Variazione rispetto al basale della gravità dei sintomi riferiti dal paziente, misurata dalla Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29)

La Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) è una scala di valutazione auto-riferita per l’impatto della SM sulla qualità della vita quotidiana. Contiene 29 item, con punteggio da 1 a 5 (5 è il peggiore).

I pazienti hanno segnalato effetti collaterali per sessione, con il questionario sugli eventi avversi e le sensazioni associate TMS (TMS-SENS-Q)

Il questionario sugli eventi avversi della TMS e le sensazioni associate (TMS-SENS-Q) verrà utilizzato per chiedere ai partecipanti di auto-segnalare gli effetti collaterali della rTMS dopo ogni intervento rTMS. Chiede ai partecipanti di auto-riferire la gravità, l'insorgenza e la durata di 20 potenziali sintomi della TMS, incluso "altro".

Variazione rispetto al basale della destrezza bimanuale, misurata con il test dei picchetti a 9 fori (9HPT)

Descrizione della coorte, esplorativa. Differenza nella variazione dei punteggi nel test del picchetto a 9 buche. Il 9HPT è un test ben convalidato e spesso utilizzato per la funzione motoria fine. Il punteggio consiste nel tempo medio di completamento di 2 prove per mano. Esiste materiale normativo, stratificato per età.

Variazione rispetto al basale della velocità di elaborazione, misurata con il Symbol Digit Modalities Test (SDMT)

Descrizione della coorte, esplorativa. Differenza nella variazione dei punteggi nel test delle modalità delle cifre dei simboli. L'SDMT è un test cognitivo ben convalidato e spesso utilizzato, generalmente considerato per valutare la velocità di elaborazione. Il punteggio è il numero totale di simboli a cui è stato assegnato correttamente un numero tramite un tasto predeterminato, in 90 secondi. Esiste materiale normativo, stratificato per età.

Variazione rispetto al basale della velocità di deambulazione, misurata con il test del cammino temporizzato di 25 piedi (T25FW)

Descrizione della coorte, esplorativa. Differenza nella variazione dei punteggi nel test del cammino di 25 piedi. Il T25FW è un test ben convalidato e spesso utilizzato per valutare la capacità di camminare. Il punteggio è il tempo medio impiegato per percorrere 25 piedi attraverso 2 prove. Esiste materiale normativo, stratificato per età.

Variazione rispetto al basale della memoria visiva, misurata con il Brief Visual Memory Test, edizione rivista (BVMT-R)

Descrizione della coorte, esplorativa. Differenza nella variazione dei punteggi in BVMT-R. Il BVMT-R è un test ben convalidato e spesso utilizzato per valutare la memoria visiva a breve termine nella SM. Il punteggio è la somma dei segnali visivi ricordati in 3 prove, in conformità con le linee guida BICAMS. Esiste materiale normativo, stratificato per età.

Variazione rispetto al basale nella memoria verbale, misurata con il California Verbal Learning Test (CVLT)

Descrizione della coorte, esplorativa. Differenza nella variazione dei punteggi nel CVLT. Il CVLT è un test ben convalidato e spesso utilizzato per valutare la memoria verbale a breve termine nella SM. Il risultato è la somma delle parole ricordate nelle 5 prove iniziali, in conformità con le linee guida BICAMS. Esiste materiale normativo, stratificato per età.

Disabilità correlata alla sclerosi multipla, misurata dalla Extended Disability Status Scale (EDSS) al basale

Utilizzato per una corretta descrizione della coorte durante la segnalazione. L'EDSS è una scala di valutazione clinica che va da 0 (nessun sintomo o segno oggettivo di disabilità correlata alla sclerosi multipla) a 10 (morte causata dalla sclerosi multipla).

Variazione in 1 sessione di intervento dell'inibizione intracorticale misurata (SICI)

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nell'inibizione intracorticale (SICI) misurata con TMS-EMG a impulsi accoppiati.

Il SICI è il rapporto tra l'ampiezza di un potenziale evocato motorio da 2 impulsi TMS erogati all'80% e al 120% della soglia motoria a riposo ad un intervallo di 2,5 ms, e un potenziale di controllo evocato da un singolo impulso al 120% della soglia motoria a riposo soglia motoria a riposo.

Variazione in 1 sessione di intervento della facilitazione intracorticale (ICF) misurata

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nella facilitazione intracorticale (ICF) misurata con TMS-EMG a impulsi accoppiati.

L'ICF è il rapporto tra l'ampiezza di un potenziale evocato motorio da 2 impulsi TMS erogati all'80% e al 120% della soglia motoria a riposo ad un intervallo di 10 ms, e un potenziale di controllo evocato da un singolo impulso al 120% della soglia motoria a riposo soglia motoria.

Cambiamento in 1 sessione di intervento nella curva di reclutamento evocata dalla TMS a riposo

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nelle caratteristiche della curva di reclutamento a riposo, misurata con TMS-EMG a impulso singolo.

Una curva di reclutamento è la caratteristica relazione input/output tra l'intensità di stimolazione dell'impulso TMS e l'ampiezza del potenziale evocato motorio.

Cambiamento in 1 sessione di intervento nella curva di reclutamento evocata dalla TMS con una leggera contrazione tonica

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nelle caratteristiche della curva di reclutamento con leggera contrazione tonica, misurata con TMS-EMG a impulso singolo.

Una curva di reclutamento è la caratteristica relazione input/output tra l'intensità di stimolazione dell'impulso TMS e l'ampiezza del potenziale evocato motorio.

Cambiamento in 1 sessione di intervento nel periodo silenzioso corticale indotto dalla TMS

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nella durata del periodo silenzioso corticale indotto dalla TMS del tracciato EMG, misurato nella mano controlaterale al sito di stimolazione.

Cambiamento in 1 sessione di intervento nel periodo di silenzio ipsilaterale indotto dalla TMS

Differenza nel cambiamento tra il gruppo reale e quello fittizio, nella durata del periodo silenzioso ipsilaterale indotto dalla TMS del tracciato EMG. Ipsilaterale significa la riduzione dell'attività EMG nel muscolo misurato sullo stesso lato del partecipante come sito di stimolazione.

Variazione rispetto al basale della gravità della fatica riferita dai partecipanti, misurata da un diario della fatica

Differenza nel cambiamento della fatica quotidiana misurata utilizzando un diario dei punteggi della fatica, compilato da ciascun soggetto a casa nella settimana prima/dopo la settimana di intervento.

Il diario è costituito da una scala VAS della fatica, nonché da una valutazione della distribuzione tra fatica fisica e cognitiva. È adattato da altre fonti.

Variazione rispetto al basale della qualità del sonno riferita dai partecipanti, misurata da un diario della fatica

Differenza nel cambiamento della qualità del sonno secondo il diario della fatica. Nell'ambito del diario della fatica, ogni mattina a ciascun paziente verranno chieste le ore approssimative di sonno e la qualità del proprio sonno.

Variazione rispetto al basale dei livelli di attività quotidiana, misurata da un accelerometro al polso

Differenza nella variazione del conteggio dei passi basata sui dati dell'accelerometro indossabile, indossato da ciascun soggetto a casa nella settimana prima/dopo la settimana di intervento.

Variazione rispetto al basale della qualità del sonno, misurata da un accelerometro al polso

Differenza nel cambiamento dell'efficienza del sonno, valutata sulla base dei dati dell'accelerometro indossabile, indossato da ciascun soggetto a casa nella settimana prima/dopo la settimana di intervento.

Dose efficace nella regione cerebrale bersaglio, calcolata tramite la simulazione del campo E

Esplorativo. Dose di campo elettrico efficace simulata nella regione cerebrale target (PMd), in base alle singole posizioni di stimolazione degli impulsi e a un modello di testa individuale basato su immagini RM specifiche del soggetto. Simulato utilizzando SimNIBS.

Analisi esplorativa per verificare se l’effettiva intensità della stimolazione determina un potenziale effetto positivo del trattamento.