Uno studio su GensSci098 in soggetti con malattia oculare tiroidea attiva

Criteri di inclusione:

1. Al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato (ICF): di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi).
2. Diagnosticato dal medico come affetto da TED attivo associato alla malattia di Graves (GD), sulla base dei risultati dei test clinici e di laboratorio, con un CAS ≥ 3 (sulla scala a 7 punti) per l'occhio più gravemente colpito allo screening e al basale.
3. Insorgenza di sintomi e segni attivi di TED (inclusi uno o più dei seguenti: iniezione congiuntivale, edema congiuntivale, iperemia palpebrale, edema palpebrale, gonfiore della caruncola, dolore retrobulbare spontaneo e dolore quando si tenta di guardare in alto o in basso) entro 12 mesi prima alla visita di screening.
4. Positivo per gli anticorpi contro il recettore dell'ormone stimolante la tiroide (TRAb) allo screening.
5. TED da moderato a grave (che incide sulla qualità della vita, richiede intervento ma non rappresenta un pericolo per la vista), solitamente con almeno 2 delle seguenti manifestazioni: (1) ampiezza di retrazione palpebrale ≥ 2 mm, (2) coinvolgimento moderato o grave dei tessuti molli, ( 3) proptosi ≥ 3 mm sopra la norma per razza e sesso, (4) diplopia incostante o costante.
6. I partecipanti devono essere eutiroidei con la malattia di base sotto controllo o presentare lieve ipo o ipertiroidismo (definiti come livelli di FT4 e FT3 inferiori o superiori al 50% dei limiti normali) allo screening. (Applicabile solo alla Parte 1)
7. I partecipanti devono avere una normale funzione tiroidea o ipertiroidismo dovuto alla GD allo screening. (Applicabile solo alla Parte 2)
8. Nessun precedente trattamento con farmaci antitiroidei, o aver assunto farmaci antitiroidei a dose stabile per almeno 6 settimane, o non essere stato trattato con farmaci antitiroidei a causa di effetti collaterali intollerabili per almeno 6 settimane. (Applicabile solo alla Parte 2)
9. Chiunque non sarà tenuto a necessitare o ricevere alcun intervento chirurgico oftalmologico immediato o pianificato, chirurgia correttiva o irradiazione orbitale durante lo studio.

10. Le partecipanti di sesso femminile devono soddisfare una delle seguenti condizioni per poter beneficiare dello studio:

    1. Infertile, definita come sterilizzazione chirurgica (isterectomia, salpingectomia bilaterale, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) almeno 6 settimane prima della somministrazione o della menopausa (amenorrea spontanea ≥ 12 mesi che non è causata da malattie di base e confermata dall'ormone follicolo-stimolante sierico). livello di FSH] ≥ 40 mIU/mL).

    2. Le partecipanti donne fertili concordano, dall'inizio della visita di screening fino a 24 settimane dopo l'ultima dose, di utilizzare in modo coerente e corretto uno dei seguenti metodi accettabili di contraccezione efficace:

       1. Astinenza completa (in base alle preferenze del partecipante e allo stile di vita abituale).
       2. Uso di contraccettivi orali (estrogeni e progesterone) e assunzione di una dose stabile dello stesso farmaco contraccettivo per almeno 3 mesi prima del trattamento in studio.
       3. Contraccezione ormonale iniettabile o impiantabile, o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS), o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia simile (tasso di fallimento < 1%), come un anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. 4) Partner vasectomizzato, con procedura eseguita almeno 6 mesi fa.
11. I partecipanti di sesso maschile devono soddisfare uno dei seguenti criteri per essere idonei allo studio:

1) accettare di utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, contraccezione ormonale iniziata almeno 30 giorni prima della somministrazione; o posizionamento di uno IUD o IUS) quando si intraprende un'attività sessuale con una partner femminile in età fertile fin dall'inizio della visita di screening fino a 24 settimane dopo l’ultima dose e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

2) accettare di praticare l'astinenza dall'inizio della visita di screening fino a 24 settimane dopo l'ultima dose.

3) aver subito una vasectomia almeno 6 mesi prima del trattamento in studio. 12. Firmare volontariamente l'ICF ed essere in grado di comprendere e rispettare il regime di trattamento e le valutazioni dello studio fino alla fine dello studio

Criteri di esclusione:

1. Diminuzione dell'acuità visiva meglio corretta dovuta a neuropatia ottica come definita da una diminuzione della visione di 2 o più linee sulla carta di Snellen o sulla carta logaritmica standard, nuovo difetto del campo visivo o difetto del colore secondario al coinvolgimento del nervo ottico negli ultimi 6 mesi.
2. Lesione corneale non risolta dalla gestione medica.
3. Miglioramento nel CAS di ≥ 2 punti entro 1 mese prima dello screening o tra lo screening e il basale.
4. Diminuzione della proptosi ≥ 2 mm entro 1 mese prima dello screening o tra lo screening e il basale.
5. Precedente irradiazione orbitale o intervento chirurgico per TED.
6. Uso di qualsiasi steroide (per via endovenosa o orale) con una dose cumulativa equivalente a ≥ 1 g di metilprednisolone per TED entro 4 settimane prima dello screening (sono consentiti colliri steroidei fuori produzione).
7. Uso di steroidi per condizioni diverse da TED entro 4 settimane prima dello screening (sono consentiti steroidi topici per condizioni dermatologiche e steroidi per via inalatoria).
8. Terapia farmacologica con farmaci biologici o peptidi, inclusi teprotumumab, rituximab o tocilizumab, entro 6 mesi o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening.
9. Uso di agenti immunosoppressori non steroidei nei 3 mesi precedenti lo screening.
10. Malattia oftalmica preesistente o malattia autoimmune (diversa dalla TED) che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o complicherebbe l'interpretazione dei risultati dello studio.
11. Storia di ipertiroidismo non causato da GD (ad esempio, adenoma tossico o gozzo multinodulare tossico) e/o storia attuale o precedente di tempesta tiroidea. (Applicabile solo alla Parte 2)
12. Anamnesi di trattamento con radioiodio o tiroidectomia. (Applicabile solo alla Parte 2)
13. Individui che non possono astenersi dal fumare/prodotti del tabacco dal periodo di screening fino alla fine dello studio.
14. Qualsiasi allergia nota ai componenti del prodotto sperimentale o agli analoghi o precedenti reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali.
15. Anamnesi nota/diagnosi di tumore maligno.
16. Infezione acuta/cronica entro 2 settimane prima dello screening.
17. Partecipazione a un altro studio clinico entro 3 mesi prima dello screening (ad eccezione di coloro che non hanno ricevuto alcun intervento), o entro 5 emivite del farmaco in studio in altri studi clinici (a seconda di quale sia il periodo più lungo), o iscrizione concomitante a un altro studio clinico.
18. Quelli con intervallo QTcF prolungato nei risultati dell'ECG a 12 derivazioni (> 450 ms per i maschi, > 460 ms per le femmine) o anomalie clinicamente significative in altri parametri dell'ECG a 12 derivazioni allo screening;
19. Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte l'ULN, o bilirubina totale (TBIL) o fosfatasi alcalina (ALP) > 2 × ULN, creatinina ematica (Cr) ≥ 1,5 volte l'ULN allo screening.
20. Test di gravidanza su sangue positivo o donne che allattano al momento dello screening.
21. Positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab), l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab), il test di agglutinazione con particelle di Treponema pallidum (TPPA) o l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) allo screening.
22. Storia di uso ricreativo di droghe o abuso di sostanze o risultati positivi allo screening antidroga allo screening.
23. Qualsiasi condizione medica (compresi altri parametri di test di laboratorio anomali clinicamente significativi) o di altro tipo che lo sperimentatore ritiene possa influenzare la conduzione della sperimentazione clinica.