Efficacia dell'uso combinato perioperatorio di 2 dosi di desametasone con acido tranexamico nelle sostituzioni articolari degli arti inferiori: uno studio controllato randomizzato.

1 INTRODUZIONE/ BACKGROUND L'artroplastica totale del ginocchio (TKA) e l'artroplastica totale dell'anca (THA) sono interventi altamente efficaci 45 per l'artrite allo stadio terminale del ginocchio e dell'anca. Il controllo del dolore e della nausea postoperatori dopo l’artroplastica totale dell’articolazione rimane una sfida importante. I corticosteroidi perioperatori sono sicuri, facilitano la dimissione precoce e migliorano il recupero del paziente dopo artroplastica totale unilaterale del ginocchio e artroplastica totale dell'anca. Dosi più elevate (15-20 mg di desametasone) sono associate a ulteriori riduzioni del dolore dinamico e del PONV e la ripetizione del dosaggio può ridurre ulteriormente la LOS. È stato riscontrato che né una né due dosi di desametasone per via endovenosa da 24 mg hanno dimostrato effetti prolungati sul dolore generale o sulla qualità del sonno nei giorni postoperatori 3-7 dopo l’artroplastica totale del ginocchio, inoltre non hanno avuto alcun effetto sulla soddisfazione dei pazienti, ma hanno ridotto il consumo di oppioidi. L’acido tranexamico (TXA) riduce i tassi di trasfusione di sangue per l’artroplastica totale dell’anca (THA) e l’artroplastica totale del ginocchio (TKA). Pertanto, è stato dimostrato che la combinazione di TXA e DEX ha effetti positivi sull'uso di ossicodone e metoclopramide, sull'ampiezza di movimento postoperatoria, sulla nausea e sul vomito postoperatori e riduce la durata della degenza ospedaliera. La somministrazione di 10 mg di desametasone 1 ora prima della l’intervento chirurgico e ripetuto 6 ore dopo l’intervento può ridurre significativamente il livello di CRP e IL-6 postoperatori. Non ci sono prove sufficienti sull’uso del desametasone perioperatorio nella TJA primaria per determinare la dose ottimale, il numero di dosi o il rischio di eventi avversi postoperatori.

2. Contesto della procedura interventistica: L'artroplastica totale dell'articolazione (TKA) è considerata uno degli interventi ortopedici di maggior successo per la maggior parte delle malattie articolari allo stadio terminale. Negli ultimi anni, il concetto di recupero potenziato dopo l’intervento chirurgico (ERAS) ha notevolmente migliorato la velocità della riabilitazione dopo l’artroplastica totale dell’articolazione. I pazienti si sentono più a loro agio durante il periodo perioperatorio e hanno degenze ospedaliere più brevi con la somministrazione di steroidi. Il desametasone svolge un ruolo importante nell'ERAS grazie al suo ruolo antinfiammatorio e di riduzione del dolore. Poiché il TXA può prevenire l'attivazione del plasminogeno e ritardare la fibrinolisi e ridurre la perdita di sangue e la velocità delle trasfusioni di sangue nel periodo perioperatorio. Studi recenti hanno dimostrato che il desametasone può essere somministrato più volte perioperatoriamente. Un gran numero di studi hanno confermato che il desametasone può ridurre il dolore e l'infiammazione postoperatori e abbrevia la durata della degenza ospedaliera e la combinazione preoperatoria di acido tranexamico con desametasone riduce il gonfiore degli arti migliorando il range di movimento articolare. Non ci sarà alcun rischio legato al farmaco interventistico. I vantaggi includeranno che il farmaco è conveniente, facilmente disponibile e riduce le complicanze postoperatorie

3. Motivazione: studi precedenti hanno mostrato gli effetti dell'uso perioperatorio di una singola dose di desametasone e sono disponibili pochissimi dati sugli effetti dell'uso perioperatorio di dosi multiple di desametasone. Non è stato ancora condotto alcuno studio che abbia confrontato gli effetti dell'uso perioperatorio di 1 dose di desametasone e acido tranexamico con 2 dosi di desametasone e acido tranexamico, sull'ampiezza di movimento postoperatoria e sul dolore durante il riposo e sul carico sul carico. arto operato, durata della degenza ospedaliera e proteina C-reattiva.

4. Obiettivi dello studio:

Obiettivo primario:

Valutare l'efficacia della somministrazione perioperatoria di 2 dosi endovenose di desametasone negli interventi di sostituzione totale dell'articolazione dell'arto inferiore sulla proteina C-reattiva postoperatoria, sull'affaticamento postoperatorio, sul range articolare postoperatorio, sul dolore postoperatorio durante il riposo e il carico, e sulla durata della degenza ospedaliera.

4.2 Ipotesi: Se l'ipotesi verrà confermata, allora l'uso perioperatorio di 2 dosi di desametasone con acido tranexamico per via endovenosa, riduce la proteina C-reattiva postoperatoria, l'affaticamento postoperatorio, il dolore durante il riposo e il carico, e la durata della degenza ospedaliera e migliora il range di movimento articolare postoperatorio.

Se l'ipotesi non verrà confermata, l'uso perioperatorio di 2 dosi di desametasone con acido tranexamico per via endovenosa non ridurrà la proteina C-reattiva postoperatoria, l'affaticamento postoperatorio, il dolore durante il riposo e il carico, e la durata della degenza ospedaliera e non migliorerà il range di movimento articolare postoperatorio.

5. Materiali e metodi:

5.1 Disegno dello studio: studio randomizzato e controllato con 2 bracci Braccio 1: il GRUPPO A riceverà 1 dose di desametasone (10 mg) con acido tranexamico (20 mg/kg), perioperatoriamente.

Braccio 2: il GRUPPO B riceverà 2 dosi di desametasone (2*10 mg) con acido tranexamico (20 mg/kg), perioperatoriamente.

5.2 Contesto di studio e popolazione target: Contesto di studio: Dipartimento di Ortopedia, Ospedale Indus e Rete sanitaria. Popolazione target: pazienti con osteoartrite del ginocchio/anca programmati per la sostituzione dell'articolazione di uno o entrambi i lati.

5.3 Durata dello studio: 12 mesi Verranno arruolati 8 pazienti al mese

5.4 Popolazione dello studio:

Criteri di screening:

Dopo aver fornito il consenso informato firmato, i partecipanti avranno un esame dettagliato e valuteranno l'idoneità come definito nei criteri di inclusione/esclusione.

5.5 Controindicazioni cliniche Nessuna 5.6 Farmaci esclusi Nessuna 5.7 Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti del/i farmaco/i in studio o alla loro formulazione Nessuna 5.8 Uso di farmaci attivi o alcol o dipendenza che potrebbe interferire con l'aderenza ai requisiti dello studio Malattia grave che richiede trattamento sistemico e/o ricovero ospedaliero entro 3-4 giorni prima dell'ingresso Nessuno

6 Procedure di iscrizione allo studio compreso il consenso informato Prima di iniziare lo studio, il protocollo e il modulo di consenso al protocollo saranno approvati dal comitato di revisione istituzionale (IRB). Una volta completata l'identificazione, i dettagli verranno discussi attentamente con il soggetto.

Se il paziente o il rappresentante non sarà in grado di leggere e firmare il documento informato, allora verrà firmato e datato da un testimone imparziale che sarà indipendente dall'investigatore. Un testimone che firmerà e daterà il modulo di consenso certificherà che le informazioni contenute in questo modulo e qualsiasi altra informazione scritta sono state accuratamente spiegate e comprese dal paziente o dal suo rappresentante.

7 TRATTAMENTO (O INTERVENTO) IN STUDIO 7.1 Regimi (o intervento), somministrazione e durata Tutti i pazienti verranno randomizzati in due gruppi, Gruppo A: 1 dose di desametasone IV 10 mg + acido tranexamico (20 mg/kg); Gruppo B: 2 dosi di desametasone IV 10 mg + acido tranexamico 20 mg/kg.

Nel gruppo A, 1 dose da 10 mg di desametasone per via endovenosa e 20 mg/kg di acido tranexamico per via endovenosa somministrata 10 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Nel gruppo B, una dose di 10 mg di desametasone per via endovenosa e 20 mg/kg di acido tranexamico per via endovenosa somministrati 10 minuti prima dell'intervento chirurgico e poi 10 mg di desametasone per via endovenosa verranno nuovamente somministrati prima della chiusura dell'incisione.

7.2 Farmaci concomitanti 7.2.1 Farmaci richiesti: TXA IV 20 mg/kg IV Desametasone 10 mg

7.2.2 Farmaci proibiti: nessuno 7.2.3 Farmaci precauzionali: nessuno 7.3 Conformità al trattamento (valutazione dell'aderenza)

Conformità al trattamento:

Se il paziente verrà alle visite di follow-up alla 1a e alla 4a settimana per la valutazione dei risultati, dopo la dimissione.

Non conformità del trattamento:

Se il paziente non si presenta alle visite di follow-up alla 1a e alla 4a settimana per la valutazione dei risultati, dopo la dimissione.

8 VALUTAZIONI CLINICHE E DI LABORATORIO

8.1. Tempistiche delle valutazioni

8.1.1 Screening: lo screening verrà effettuato durante le valutazioni preoperatorie, prima dell'arruolamento nello studio. Oltre ai dati raccolti sui soggetti che si arruolano nello studio, i dati demografici, clinici e di laboratorio sui fallimenti dello screening verranno acquisiti in un registro di screening e inseriti nel database.

8.1.2 Pre-iscrizione Le valutazioni pre-iscrizione verranno completate 15 giorni dopo il completamento delle valutazioni di screening.

8.1.3 Follow-up Il follow-up avrà luogo alla 1a e alla 4a settimana, dopo la dimissione.

8.2 Valutazioni di laboratorio

Le valutazioni di laboratorio preoperatorie includeranno:

Emocromo completo (CBC) Proteina C-reattiva (CRP) Test di funzionalità renale (RFT) Epatite B e C Elettrocardiogramma Radiografia del torace Tempo di trombina parziale attivato (aPTT) Tempo di protrombina (PT) Emoglobina A1c (HbA1c)

Valutazioni di laboratorio postoperatorie Emocromo completo (CBC) Proteina C-reattiva (CRP)

da cui il ricercatore prenderà i dati dei valori della proteina C-reattiva nel nostro studio, per confrontare pre e post operatorio.

8.3 Questionari

• Surgical Recovery Scale (SRS): forma abbreviata di scala di valutazione dell'affaticamento delle conseguenze dell'identità postoperatoria

• Scala numerica di valutazione del dolore

  9 CRITERI PER LA INTERRUZIONE 9.1 Interruzione definitiva del trattamento

• Tossicità correlata ai farmaci
• Obbligo di farmaci concomitanti proibiti.
• Non completamento del trattamento come definito nel protocollo.
• Richiesta del soggetto di terminare il trattamento.
• Ragioni cliniche ritenute dal medico in pericolo di vita, anche se non affrontate nella sezione sulla tossicità del protocollo.

9.2 Interruzione prematura dello studio

• Mancata partecipazione del soggetto a visite cliniche consecutive alla 1a settimana e alla 4a settimana dopo la dimissione.
• Richiesta di recesso da parte del soggetto.
• Richiesta del fornitore di cure primarie se ritiene che lo studio non sia più nel migliore interesse del soggetto.
• Soggetto ritenuto dallo sperimentatore a rischio significativo di non rispettare le disposizioni del protocollo in modo da causare danni a se stesso o interferire gravemente con la validità dei risultati dello studio.
• Raggiunto l'endpoint definito dello studio.

• A discrezione dell'IRB o dell'investigatore. da cui lo sperimentatore prenderà i dati dei valori della proteina C-reattiva in questo studio

  10 CONSIDERAZIONI STATISTICHE

10.1 Procedure in cieco I pazienti, i partecipanti allo studio, gli anestesisti e gli addetti alla raccolta dei dati saranno in cieco rispetto all'assegnazione in due gruppi mentre i valutatori conosceranno l'assegnazione.

10.2 Dimensione e accumulo del campione Per analizzare i dati verrà utilizzato il software IBM SPSS Statistics 21. I metodi di analisi dei dati includeranno statistiche interferenti e descrittive. Le statistiche descrittive dei dati demografici e le variabili di misura dei risultati saranno calcolate sotto forma di media ± deviazione standard.

Le statistiche interferenti includeranno il confronto delle variabili all'interno e tra i due gruppi.

Il confronto di tutte le variabili di risultato sarà misurato in base alla normalità dei dati che saranno valutati mediante test di normalità dei dati inclusi Kolmogorov-Smirnov e Shapiro Wilk Test.

10.2.1 All'interno del gruppo Se i dati saranno distribuiti normalmente, verrà applicato il t-test per campioni appaiati all'interno del gruppo Se i dati non saranno distribuiti normalmente, verrà applicato il test dei ranghi con segno di Wilcoxon 10.2.2 Tra i gruppi: se i dati saranno distribuiti normalmente, verrà applicato il test t del campione indipendente all'interno del gruppo. Se i dati non saranno distribuiti normalmente, verrà applicato il test U di Mann Whittney

10.3 Determinazione della dimensione del campione e calcolo della potenza

Z1-α/2 Livello di significatività=95% µ1 Variazione media prevista nella perdita di sangue totale nel Gruppo A=93,80 µ2 Variazione media prevista nella perdita di sangue totale nel Gruppo B= 95,98 δ1 Deviazione standard prevista nel gruppo A=3,88 δ2 Deviazione standard prevista nel gruppo B=2,82 Z1-β potenza dello studio= 80% dimensione del campione in un gruppo(n)= 38 Dopo aver aggiunto il 20% abbandonare 38+8=46 in ciascun gruppo. La dimensione totale del campione sarà di 92 10.3.1 Tipo di confronto: confronto di superiorità 10.3.2 Tipo di configurazione: Disegni paralleli 10.3.3. Livello di significatività (livello alfa): 95 % 10.3.4 Potenza: 0,8 o 80% 10.3.5 Rapporto di allocazione: 1:1 10.3.6 Tasso di eventi della popolazione sottostante: La popolazione arruolata in studi precedenti sottoposti a sostituzione totale dell'articolazione, sia unilaterale che bilaterale, ha mostrato risultati clinici positivi con l'uso di desametasone con tranexamico acido.

10.3.7 Perdita stimata al follow-up o ai rifiuti: sulla base del lavoro precedente su questa popolazione, il 20% andrà perso nel follow-up o verrà abbandonato dallo studio.

11 GESTIONE DEI DATI E MONITORAGGIO 11.1 Descrizione personale chiave RUOLO DEL RICERCATORE: supervisionare e guidare tutti i protocolli di studio RUOLO DEL CO-investigatore: assegnazione, screening e rivalutazioni, ai follow-up, dei pazienti.

RUOLO DEL PERSONALE INFERMIERISTICO: raccolta dei dati dai pazienti sotto la supervisione di co-investigatori.

. 11.2 Monitoraggio del personale clinico coinvolto nella ricerca Il personale infermieristico sarà formato sulla raccolta dei dati menzionando il CRP pre e post operatorio, la misurazione del ROMS del ginocchio con goniometro, il punteggio dell'affaticamento postoperatorio, la durata della degenza ospedaliera, il punteggio del dolore postoperatorio che verrà misurato come sotto la supervisione di co-investigatori.

11.3 Registrazioni da conservare Verranno forniti complessivamente 4 questionari per ciascun soggetto per registrare i dati pre e post operatorio 1° giorno, 1° e 4° settimana dopo la dimissione. I soggetti saranno identificati dal numero della cartella clinica del paziente (MR no).

11.4 Gestione dei dati clinici I dati dei pazienti verranno conservati nel software Red Cap e il valutatore assegnerà i pazienti in 2 gruppi in modo tale che verranno somministrati i gruppi A e B, in base alle dosi di desametasone, ma il raccoglitore di dati e i pazienti saranno ignaro della randomizzazione del gruppo.

11.5 Perdita a causa delle Procedure di Follow-up

. Verrà intrapreso uno sforzo ragionevole documentato, ovvero telefonate documentate, per localizzarli o richiamarli, o almeno per determinare il loro stato di salute nel pieno rispetto dei loro diritti. Questi sforzi saranno documentati nel dossier di ricerca nel caso di pazienti che non si presentano per un esame di follow-up.

11.6 Follow-up delle interruzioni Il gruppo di ricerca completerà tutti i follow-up di sicurezza programmati con qualsiasi paziente che abbia interrotto prematuramente lo studio a causa di un evento avverso grave, non conformità al protocollo o perdita di idoneità, comprese controindicazioni definite

11.7 Monitoraggio del sito clinico e disponibilità delle registrazioni I dati verranno raccolti dai pazienti nel reparto di ortopedia e le registrazioni saranno disponibili sui moduli Red Cap.

12 GESTIONE E SEGNALAZIONE DEI DATI DEGLI EVENTI AVVERSI 12.1 Definizioni di sicurezza 12.1.1 Evento avverso (EA): Nessuno 12.1.2 Evento avverso (SAE): Nessuno' 12.1.3 Reazione avversa: nessuna