Studio del trattamento orale MTR-601 nella distonia cervicale

I partecipanti che soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione potranno partecipare allo studio:

1. Disposto ad aderire a studiare le procedure e fornire un consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

2. Diagnosi clinica confermata della distonia cervicale con quanto segue:

   • Trattamento con iniezioni di tossina botulinica (qualsiasi tipo) su un regime di dosaggio stabile per ≥ 12 mesi a V2

     • 3 mesi (90 giorni) dall'iniezione di tossina botulinica (≥6 mesi (180 giorni) per Daxibotulinum toxina) a V3
   • TWSTRS Punteggio totale ≥ 20 con i seguenti punteggi secondari a V2:
   • Gravità ≥ 15
   • Disabilità ≥ 3
   • Punteggio del dolore ≥ 1)
   • Disponibilità a non usare la tossina botulinica per la durata della loro partecipazione allo studio
3. Adulti di 18-75 anni al momento del consenso.
4. Peso ≥40 kg e indice di massa corporea (BMI) ≤35 kg/m2.

5. Accetta di praticare un controllo delle nascite altamente efficace a partire dallo screening e continuando per 30 giorni (femmine) o 90 giorni (maschi) dopo la fine del trattamento dello studio.

   • Per le femmine una delle seguenti e seguenti (non è consentita una donazione di uova/OVA):
   • Astinenza dal rapporto eterosessuale.
   • Postmenopausal: assenza di mestruazioni ≥ 12 mesi (senza una condizione medica alternativa) e FSH ≥ 40 MIU/mL allo screening.
   • Surgicamente sterile: ooforectomia bilaterale, salpingectomia, legatura tubale o isterectomia ≥180 giorni prima dello screening.
   • Impianto contraccettivo o dispositivo intrauterino.
   • Per i maschi uno dei seguenti (non è consentita la donazione di sperma):
   • Astinenza dal rapporto eterosessuale.
   • Preservativo maschile con spermicida o preservativo maschile con spermicida vaginale (gel, schiuma o supposta).
   • Surgicamente sterile: post vasectomia o orchioctomia bilaterale ≥180 giorni prima dello screening.

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Storia dei risultati di esame fisico che indicano, clinicamente significativi endocrini, neurologici, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologici, epatici, immunologici, renali, respiratori, genitourari o muscolari o malattie che, secondo l'opinione dello studio, rendono il partecipante non idoneo lo studio.

2. Storia di uno dei seguenti:

   • Dystonia cervicale dovuta al trauma
   • Contratture croniche nella muscolatura della testa e del collo
   • Dystonia generale di qualsiasi tipo
   • Myastenia gravis (mg) o sclerosi laterale amiotrofica (AML)

3. Uso del seguente trattamento per la distonia cervicale:

   • Tossina botulinica (di qualsiasi tipo) entro 3 mesi (90 giorni) (6 mesi (180 giorni) per Daxibotulinum toxina) al basale
   • Baclofen per pompa intratecale entro 6 mesi (180 giorni) al basale
   • Qualsiasi storia precedente di stimolazione cerebrale profonda o chirurgia destinata a trattare o correggere la distonia cervicale (ad es. Miectomia)
   • Altri trattamenti per la distonia cervicale (anti-cholinergici, rilassanti muscolari come flexeril o baclofene orale o benzodiazepine) sono consentiti se la dose è stata stabile per ≥3 mesi (90 giorni).

4. Uso dei seguenti farmaci entro 2 settimane prima di V3:

   • Inibitori del CYP3A, inclusi ma non limitati a: ketoconazolo, diltiazem, verapamil, claritromicina, itraconazolo, eritromicina, fluconazolo, certitinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodone, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacina, convaptan, crizotinib, dronedarone, imatinib, amiodarone, clorzoxazone, cimetidina, clotrimazolo, ciclosporina, fluvoxamina, fosaprepitant
   • Induttori del CYP3A tra cui ma non limitati a: Rifampin, Carbamazepina, Phenytoin, Bosetan, Cenobamato, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirina, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidone, Sotorasib Cyp3a Substrati: incluso ma non a causa di alfentanil, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, AVAFIL, Budesonide, Buspirone, Conivaptan, Darifenacina, Darunavir, Dasatinib, Dronedarone, Eletriptan o qualsiasi substrato CYP3A4 noto per avere uno stretto indice terapeutico
   • Substrati Mate1: metformina
   • Substrati BCRP: rosuvastatina, sulfasalazina

5. Uso del seguente cibo o bevande che potrebbero interagire con MTR-601 nell'ultima settimana prima di V3:

   - succo di pompelmo o prodotti alimentari contenenti estratto arancione di Siviglia (ad es. Marmellata arancione britannica, amari liquori arancioni)

6. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, che, secondo l'opinione dell'investigatore, rende il partecipante inadatto allo studio.
7. Malattia neoplastica attiva o storia di qualsiasi malattia neoplastica entro 5 anni dallo screening (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ che è stato definito definitivamente con standard di cura).
8. Infezione attiva (ad es. Sepsi, polmonite, ascesso) o un'infezione grave (ad esempio, con conseguente ricovero in ospedale o che richiede un trattamento antibiotico parenterale) entro 6 settimane prima del dosaggio.
9. Storia di chirurgia o resezione intestinale che alterebbe potenzialmente l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (appendicectomia semplice e riparazione di ernia).

10. Uno dei seguenti su V2 (se una di queste condizioni si trova sull'ECG iniziale, una ripetizione

    ECG è consentito in consultazione con il monitor medico):

    • L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Fridericia (QTCF), la durata del QRS, l'intervallo di PR al di fuori dei limiti normali confermati dalla misurazione ripetuta, a meno che non sia ritenuto non clinicamente significativo da PI e concordato da Monitor medico
    • Risultati che renderebbero difficili le misurazioni QTC
    • Storia di ulteriori fattori di rischio per Torsades de Pointes (ad es. Insufficienza cardiaca, ipokalemia, storia familiare della sindrome di QT a lungo termine)

11. Schermo di alcol di urina positivo o schermo di droga delle urine positive (inclusi anfetamine, cocaina, oppiacei o barbiturici), inclusa la cotinina (confermata dalla ripetizione) allo screening o il giorno -1.

    • Le benzodiazepine saranno consentite se prescritte per la distonia cervicale e su una dose stabile per ≥3 mesi (90 giorni) a V2.
    • È consentito l'uso di cannabis e lo schermo di droga positivo al cannabinoide
12. Pannello di epatite positiva e/o test del virus dell'immunodeficienza umana positiva allo screening.

13. Uno dei seguenti valori di laboratorio allo screening o il giorno -1, come confermato da 1 ripetizione se necessario:

    • Emoglobina <11 g/dl per femmine e <12 g/dl per maschi

    • Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1,5 × 109

      /L (<1500/μL).

    • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamglutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale> 1,5 × limite superiore del normale (Uln) di screening o al giorno -1, confermato da 1 ripetizione se ripeti necessario.
14. Partecipazione a uno studio clinico che coinvolge la somministrazione di un farmaco investigativo (nuova entità chimica) o un dispositivo medico negli ultimi 90 giorni o 5 emivite del farmaco investigativo, a seconda di quale sia più lungo, prima del dosaggio.
15. Ricevuta di prodotti sanguigni entro 2 mesi prima del giorno -1.
16. Donazione di sangue (> 400 ml) o perdita di sangue comparabile (> 350 ml) da 3 mesi prima dello screening, donazione al plasma da 2 settimane prima dello screening o donazione di piastrine da 6 settimane prima dello screening.
17. I partecipanti che, secondo il parere dell'investigatore (o del designato; incluso l'input del medico di medicina generale dei partecipanti, a seconda dei casi), non dovrebbero partecipare a questo studio.
18. Partecipanti che sono membri del personale del sito di investigazione o direttamente coinvolti nella condotta dello studio e dei loro familiari o partecipanti che sono impiegati dallo sponsor.
19. Femmine incinta o infermieristica (allattante)