Estudo do tratamento oral MTR-601 em distonia cervical

Os participantes que atendem a todos os seguintes critérios de inclusão serão elegíveis para participar do estudo:

1. Dispostos a aderir a estudar procedimentos e fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento de estudo.

2. Diagnóstico clínico confirmado de distonia cervical com o seguinte:

   • Tratamento com injeções de toxina botulínica (qualquer tipo) em um regime de dosagem estável por ≥ 12 meses em V2

     • 3 meses (90 dias) desde a injeção de toxina botulínica (≥6 meses (180 dias) para daxibotulinum toxina) em V3
   • Pontuação total do TWSTRS ≥ 20 com as seguintes pontuações em V2:
   • Gravidade ≥ 15
   • Deficiência ≥ 3
   • Pontuação da dor ≥ 1)
   • Disposição de não usar toxina botulínica por duração da participação do estudo
3. Adultos de 18 a 75 anos de idade no momento do consentimento.
4. Peso ≥40 kg e índice de massa corporal (IMC) ≤35 kg/m2.

5. Concorde em praticar controle de natalidade altamente eficaz a partir da triagem e continuando por 30 dias (mulheres) ou 90 dias (homens) após o término do tratamento do estudo.

   • Para as fêmeas, qualquer um dos seguintes (nenhuma doação de ovos/óvulos é permitida):
   • Abstinência da relação sexual heterossexual.
   • Pós -menopausa: ausência de menstruação ≥ 12 meses (sem condição médica alternativa) e FSH ≥ 40 mIU/ml na triagem.
   • Cirurgicamente estéril: ooforectomia bilateral, salpingectomia, ligação tubária ou histerectomia ≥180 dias antes da triagem.
   • Implante contraceptivo ou dispositivo intra -uterino.
   • Para os homens, qualquer um dos seguintes (nenhuma doação de esperma é permitida):
   • Abstinência da relação sexual heterossexual.
   • Preservativo masculino com espermicida ou preservativo masculino com espermicida vaginal (gel, espuma ou supositório).
   • Cirurgicamente estéril: pós -vasectomia ou orquiectomia bilateral ≥180 dias antes da triagem.

Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. História de achados do exame físico indicando, clinicamente significativo, endócrino, neurológico, gastrointestinal, cardiovascular, hematológico, hepático, imunológico, renal, respiratório, geniturinário ou muscular ou doenças ou doenças que, na opinião do investigador, entrega o participante o participante por o estudo.

2. História de qualquer um dos seguintes:

   • Distonia cervical devido a trauma
   • Contraturas crônicas na musculatura da cabeça e pescoço
   • Distonia geral de qualquer tipo
   • Miastenia gravis (mg) ou esclerose lateral amiotrófica (AML)

3. Uso do tratamento a seguir para distonia cervical:

   • Toxina botulínica (de qualquer tipo) dentro de 3 meses (90 dias) (6 meses (180 dias) para daxibotulinum toxina) na linha de base
   • Baclofeno por bomba intratecal dentro de 6 meses (180 dias) meses na linha de base
   • Qualquer história anterior de estimulação cerebral profunda ou cirurgia destinada a tratar ou corrigir distonia cervical (por exemplo myectomy)
   • Outros tratamentos para distonia cervical (anticolinérgicos, relaxantes musculares como flexeril ou baclofeno oral ou benzodiazepínicos) são permitidos se a dose estiver estável por ≥3 meses (90 dias).

4. Uso dos seguintes medicamentos dentro de 2 semanas antes da v3:

   • Inibidores do CYP3A, incluindo, entre outros, cetoconazol, diltiazem, verapamil, claritromicina, itraconazol, eritromicina, fluconazol, ceritinibe, cobicistat, idelalisibe, indinavir. ritonavir, nefazodone, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan, crizotinib, dronedarone, imatinib, amiodarone, chlorzoxazone, cimetidine, clotrimazole, cyclosporine, fluvoxamine, fosaprepitant, istradefylline, ivacaftor
   • CYP3A inducers including but not limited to: rifampin, carbamazepine, phenytoin, bosetan, cenobamate, dabrafenib, efavirenz, etravirine, lorlatinib, pexidartinib, phenobarbital, primidone, sotorasib CYP3A substrates: Including but not limited to: Alfentanil, avanafil, Budesonida, Buspirone, Conivaptan, Darifenacina, Darunavir, Dasatinibe, Dronenardone, Eletriptano ou qualquer substratos CYP3A4 conhecidos por ter um índice terapêutico estreito
   • Mate1 substratos: metformina
   • Substratos BCRP: rosuvastatina, sulfasalazina

5. Uso dos seguintes alimentos ou bebidas que podem interagir com o MTR-601 na última semana anterior à v3:

   - suco de toranja ou produtos alimentares contendo extrato de laranja de Sevilha (por exemplo Geladeira britânica laranja, licores de laranja amarga)

6. História de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de drogas, alimentos ou outra substância, que, na opinião do investigador, torna o participante inadequado para o estudo.
7. Doença neoplásica ativa ou história de qualquer doença neoplásica dentro de 5 anos após a triagem (exceto o carcinoma celular basal ou escamososo da pele ou carcinoma in situ que foi definitivamente tratado com padrão de atendimento).
8. Infecção ativa (por exemplo, sepse, pneumonia, abscesso) ou infecção grave (por exemplo, resultando em hospitalização ou exigindo tratamento para antibióticos parenterais) dentro de 6 semanas antes da dosagem.
9. História de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal que potencialmente alteraria a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (apendicectomia sem complicações e reparo de hérnia são permitidos).

10. Qualquer um dos seguintes em V2 (se alguma dessas condições for encontrada no ECG inicial, uma repetição

    O ECG é permitido em consulta com o monitor médico):

    • Intervalo QT corrigido para freqüência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTCF), duração do QRS, intervalo de relações públicas fora dos limites normais confirmados por medição de repetição, a menos que considerado não clinicamente significativo por PI e acordado pelo monitor médico
    • Descobertas que tornariam as medições do QTC difíceis ou os dados do QTC ininterpretáveis
    • História de fatores de risco adicionais para torsadas de pointses (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de longa síndrome do QT)

11. Tela de álcool urina positiva ou tela de drogas de urina positiva (incluindo anfetaminas, cocaína, opiáceos ou barbitúricos), incluindo cotinina (confirmada por repetição) na triagem ou no dia -1.

    • Os benzodiazepínicos serão permitidos se prescritos para distonia cervical e em uma dose estável por ≥3 meses (90 dias) em V2.
    • O uso de cannabis e a tela de drogas positivas de canabinóides são permitidas
12. Painel positivo de hepatite e/ou teste positivo do vírus da imunodeficiência humana na triagem.

13. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais na triagem ou no dia -1, conforme confirmado por 1 repita, se necessário:

    • Hemoglobina <11 g/dL para fêmeas e <12 g/dl para homens

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109

      /L (<1500/μL).

    • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gammaglutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina total> 1,5 × limite superior do normal (ULN) na triagem ou no dia -1, confirmado por 1 se repetir se necessário.
14. Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento investigacional (nova entidade química) ou dispositivo médico nos últimos 90 dias ou 5 meias-vidas da medicação investigacional, o que for mais longo, antes da dosagem.
15. Recebimento de produtos sanguíneos dentro de 2 meses antes do dia -1.
16. Doação de sangue (> 400 mL) ou perda de sangue comparável (> 350 mL) de 3 meses antes da triagem, doação de plasma de 2 semanas antes da triagem ou doação de plaquetas de 6 semanas antes da triagem.
17. Os participantes que, na opinião do investigador (ou designados; incluindo a contribuição do clínico geral dos participantes, conforme aplicável), não devem participar deste estudo.
18. Os participantes que são funcionários do site de investigação ou diretamente envolvidos na conduta do estudo e de seus familiares ou participantes empregados pelo patrocinador.
19. Fêmeas grávidas ou de enfermagem (lactativa)