Uno studio clinico prospettico di fase II a braccio singolo per valutare l'efficacia e la sicurezza di tafolecimab e sintilimab in combinazione con la chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico dopo il fallimento dell'immunoterapia di prima linea.

criterio di inclusione:

1. Firmare un consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni;
3. Aspettativa di vita ≥3 mesi;
4. Soggetti con recidiva o malattia di NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer e Joint American Committee on Cancer Classification 8th Edition TNM Staging of Lung Cancer) localmente avanzato (IIIB-IIIC), metastatico o ricorrente (Stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente progressione dopo terapia multimodale (radioterapia, resezione chirurgica o chemioradioterapia radicale per malattia localmente avanzata);
5. I pazienti devono aver utilizzato in precedenza inibitori PD-1 o PD-Ll e presentare progressione della malattia; 1) I partecipanti che ricevono una terapia di mantenimento (ovvero terapia di mantenimento dopo un regime di inibitori del checkpoint immunitario) e che hanno progredito sono idonei all'inclusione.

2) Erano idonei all'inclusione i partecipanti trattati con chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o radicale contenente inibitori PD-1 o PD-Ll per la malattia localmente avanzata e che hanno manifestato recidiva tumorale o metastasi entro 6 mesi dal completamento del trattamento.

6. Nessuna mutazione di EGFR, ALK e altre; 7. Era presente almeno una lesione misurabile radiograficamente secondo i criteri di valutazione dell'efficacia del tumore solido (edizione RECIST v1.1). Le lesioni localizzate nel precedente campo di radiazione possono essere considerate lesioni misurabili se viene dimostrata la progressione; 8. È stato consentito l'arruolamento ai pazienti con metastasi cerebrali stabili o le cui metastasi cerebrali possono essere controllate; 9. Il punteggio ECOG era 0-1; 10. Con una funzione d'organo sufficiente, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9/L senza utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
2. Senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni, piastrine ≥100×10^9/L;
3. Emoglobina > 9 g/dl senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
4. Bilirubina totale ≤1,5×limite superiore della norma (ULN);
5. L'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono ≤2,5×ULN (ai soggetti con metastasi epatiche è consentita ALT o AST ≤5×ULN);
6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
8. Eutiroideo, definito come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, i soggetti possono essere arruolati anche se il T3 totale (o FT3) e l'FT4 rientrano nell'intervallo normale;
9. Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (se il ricercatore giudica in modo esaustivo che possono essere incluse anche semplici anomalie di laboratorio senza significato clinico); 11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su urina o siero con un risultato negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (Giorno 1 del Ciclo 1). Se il risultato di un test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non riproduttiva erano definite come in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; 12. Se esiste un rischio di gravidanza, tutti i soggetti (indipendentemente se maschi o femmine) devono utilizzare un basso tasso di fallimento annuale durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio ). Misure contraccettive all'1%; 13. Soggetti determinati dal ricercatore per soddisfare i criteri di ammissione;

Criteri di esclusione:

1. La patologia è il cancro del polmone a piccole cellule (SCLC), compreso il cancro del polmone che è una miscela di SCLC e NSCLC;
2. Ho ricevuto i seguenti trattamenti:

1) Ha ricevuto un trattamento antitumorale sistemico entro 3 settimane prima del trattamento, come chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia (incluso trattamento erboristico cinese con indicazioni antitumorali), ecc.; 2) Hanno ricevuto qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento; 3) Ha ricevuto grandi dosi di farmaci immunosoppressori (glucocorticoidi sistemici superiori a 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente) entro 4 settimane prima del trattamento; 4) Aver ricevuto vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima del trattamento (o pianificare di ricevere vaccini vivi attenuati durante lo studio); 5) Hanno subito un intervento chirurgico importante (come cavità aperta, toracotomia o intervento di Kaifu) entro 4 settimane prima del trattamento, o hanno ferite chirurgiche, ulcere o fratture non guarite.

3. È presente un versamento pleurico/versamento addominale clinicamente incontrollabile (possono essere arruolati soggetti che non necessitano di drenare il versamento o che interrompono il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento);

4. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia toracica superiore a 30 Gy entro 6 mesi prima del trattamento o radioterapia palliativa con una dose pari o inferiore a 30 Gy entro 7 giorni prima del trattamento (è consentito il trattamento palliativo per lesioni ossee o lesioni intracraniche) Radioterapia);

5. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) si è verificata entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici;

6. Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;

7. Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti di tolesimab, il farmaco in studio;

8. Non essersi completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ Grado 1 o raggiungimento del basale, esclusa affaticamento o alopecia);

9. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo);

10. Epatite B attiva non trattata (definita come positività all'HBsAg e numero di copie di HBV-DNA rilevate superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca);

Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Se la carica virale dell'HBV è <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose, il soggetto dovrà ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento con il farmaco chemioterapico in studio per evitare la riattivazione virale.
2. I soggetti con carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-) non necessitano di ricevere un trattamento profilattico anti-HBV, ma devono essere attentamente monitorati per la riattivazione virale

11. Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento);

12. Ottenere il vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1); Nota: il vaccino virale inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale è consentito entro 30 giorni prima della prima dose; tuttavia, il vaccino antinfluenzale vivo attenuato intranasale non è consentito.

13. Donne in gravidanza o in allattamento;