難治性 B 細胞の再発患者における CAR-20/19-T 細胞の研究

包含基準

1. -B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）または慢性リンパ球性白血病（CLL）/小リンパ球性白血病（SLL）の診断：患者は18歳以上で、再発、難治性疾患を有し、開始する臨床基準を満たす利用可能な治癒オプションがない処理。
2. B 細胞 NHL または CLL/SLL の患者は、実施された最新の生検で CD19 または CD20 陽性疾患のいずれかでなければなりません (以下に示す場合を除き、この研究では生検の繰り返しは必須ではありません)。 免疫組織化学またはフローサイトメトリーによる事前または再生検での CD19 または CD20 の陽性率が 5% 以上である必要があります。
3. 絶対CD3+ T細胞数≧50/mm^3。
4. 中枢神経系 (CNS) 関与の病歴のある患者でのみ、中枢神経系 (CNS) 関与の証拠のない細胞診およびフローサイトメトリーによる脳脊髄液 (CSF) 分析を伴う MRI 脳および腰椎穿刺。

5. 測定可能な疾患は、疾患固有のサブタイプによって次のように定義された同意の時点から 4 週間以内に文書化されている必要があります。

   1. B細胞NHL：長軸で20mmを超える結節病変、または長軸および短軸で10mmを超える結節外病変、または生検で証明された骨髄病変として定義される活動性疾患。
   2. CLL/SLL: 骨髄、末梢フローサイトメトリー、または CT および/または陽電子放出断層撮影法 (PET) による結節性疾患を伴う活動性疾患。

6. 患者は、標準治療の少なくとも 2 つのラインに失敗し、以下に詳述する疾患固有の基準を満たしている必要があります。

   1. CLL/SLL: 少なくとも 1 ラインの化学免疫療法後に再発し、イブルチニブ単剤療法に対して進行または不耐性である、上で定義した測定可能な疾患。

   2. CD19 または CD20 陽性 B 細胞 NHL は、次の組織型に限定されます: 進行期 III または IV 濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫および関連するサブタイプ ( 侵攻性 B 細胞リンパ腫、T 細胞/組織球に富む B 細胞リンパ腫、原発性縦隔 B 細胞リンパ腫、エプスタイン バーウイルス陽性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞性または辺縁帯リンパ腫などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)およびマントル細胞リンパ腫。 具体的な基準は次のとおりです。

      • 患者は、細胞傷害性化学療法の 2 つのラインの後に、活動性で測定可能な疾患を持っている必要があり、そのうちの 1 つはアントラサイクリンを含む必要があります。
      • -リツキシマブまたは別のCD20抗体と、疾患に適した少なくとも2つの化学療法レジメンを受けている必要があります。
      • -自家移植に失敗したか、自家移植を受ける資格がない
7. Karnofskyパフォーマンススコア≧70。 スケールについては、付録 A を参照してください。
8. 正常なベースラインの神経学的評価: ミニ精神状態検査スコア 24-30。
9. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<5 x正常上限（ULN）として定義される適切な肝機能;血清ビリルビンおよびアルカリホスファターゼ < 5 x ULN、または臨床 PI の裁量 (例: ギルバート病または間接的な高ビリルビン血症）または基礎疾患によるものと思われる。
10. -クレアチニンクリアランス> 60 ml /分として定義される十分な腎機能
11. -書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
12. -研究中に避妊を実践することに同意します。
13. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の分類IまたはIIで示される適切な心機能、および35％以上の左心室駆出率（心エコー図またはMUGAによる）および92％以上の室内空気酸素飽和度で示される適切な肺機能。
14. -12週間を超える予想生存。
15. -研究登録時および48時間前の化学療法前の妊娠可能性のある女性における尿または血清妊娠検査が陰性。
16. 以前にブリナツモマブ治療を受けた患者は、CD19 または CD20 陽性の疾患を示すブリナツモマブ治療後に生検を繰り返す必要があります。
17. 妊孕性と避妊に関する基準を満たす。
18. CAR-20/19-T 細胞の注入には中央線へのアクセスが必要です。

除外基準

1. 出産の可能性のある女性におけるβ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン陽性。
2. -ウシまたはマウス製品に対する既知の全身性アレルギーのある患者。
3. -ヒト抗マウス抗体（HAMA）の既知の以前の陽性血清学。
4. -確認されたアクティブなヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型またはC型肝炎感染。
5. -重大な自己免疫疾患の病歴または活動的で制御されていない自己免疫現象：全身性紅斑性狼瘡、ウェグナー糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（AIHA、ITP）など、毎日20 mg以上のプレドニゾンまたは同等のステロイド療法が必要。
6. -以前の治療によるCTCAEバージョン5.0によるグレード3以上の非血液毒性の存在 基礎疾患が原因であると思われない限り。
7. -治験治療薬の同時使用、または任意の機関での別の治療臨床試験への登録。 -このCAR-Tプロトコルに登録する前に、他の臨床試験で他の治験薬の投与から最低4週間以上必要です。
8. -長期フォローアッププロトコルへの参加の拒否。

9. -MRIの悪性腫瘍または腰椎穿刺による活動的なCNS関与を有する患者。

   を。効果的に治療された以前のCNS疾患を有する患者は、治療が登録の4週間以上前であり、計画されたCAR-T細胞注入の8週間以内に記録された寛解がMRI脳およびCSF分析によって記録されている場合に適格となります分析。

10. 同種造血幹細胞移植 (AHCT) の以前の受信者で、移植後 100 日未満である場合、あらゆるグレードの移植片対宿主病 (GVHD) の証拠がある場合、または現在免疫抑制を受けている場合は除外されます。

11. -計画されたCAR-20 / 19-T細胞注入の100日以内にCD19またはCD20を対象とした以前のCAR-T細胞療法（再登録は含まれません）

    を。 CD19 または CD20 に対する以前の CAR-T 治療を受けた患者は、免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって最低 5% の CD19 または CD20 陽性を確認する生検を繰り返す必要があります。

12. 細胞注入から4週間以内の抗CD20抗体治療。
13. 細胞注入から4週間以内の抗CD19抗体治療。
14. -CAR-T細胞注入から14日以内のリンパ球除去以外の細胞毒性化学療法。
15. -14日以内の細胞毒性化学療法治療またはステロイド治療（補充用量ステロイドを除く） CAR-T細胞のアフェレーシス収集前の7日以内。
16. 患者は固形臓器移植後、高悪性度のリンパ腫または白血病を発症します。
17. -皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん以外の同時進行性悪性腫瘍。

妊孕性と避妊に関する特別基準

-生殖能力のある女性被験者（初潮に達した女性、または少なくとも24か月連続して閉経していない女性、つまり、前の24か月以内に月経があった女性、または滅菌手順[子宮摘出術または両側性]を受けていない女性卵巣摘出術]) は、適格基準の一部として実行された血清または尿の妊娠検査が陰性である必要があり、リンパ除去化学療法の開始から 48 時間以内に再度行う必要があります。

この研究のリスクレベルが高いため、登録中は、すべての被験者は受胎プロセスに参加しないことに同意する必要があります（妊娠または妊娠の積極的な試み、精子提供、体外受精など）。 さらに、妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、研究対象者は、プロトコルのフォローアップ期間中に、信頼できるダブルバリア避妊法を使用することに同意する必要があります。

許容される避妊には、次の 2 つの方法の組み合わせが含まれます。

• 殺精子剤の有無にかかわらず、コンドーム* (男性または女性)。
• 殺精子剤を含むダイヤフラムまたは頸管キャップ
• 子宮内避妊器具 (IUD)
• ホルモンベースの避妊 生殖能力のない被験者（初潮前または閉経後少なくとも24か月連続した女性、または子宮摘出術、卵管結紮術、卵管摘出術、および/または両側卵巣摘出術を受けた女性、または記録された無精子症の男性）は、避妊を必要とせずに適格。