動静脈瘻不全（HAFF）に対する高強度アトルバスタチン：実現可能性のパイロット研究 (HAFF)

研究の背景と目的。 新しく作成された動静脈瘻 (AVF) の約 30 ～ 50% は、血液透析をサポートするために独立して成熟することはなく、サルベージ介入または瘻の放棄と新しい透析アクセスの作成につながります。 したがって、失敗した AVF は、罹患率、死亡率、および医療費の増加と関連しています。

AVF の一次障害に対するスタチンの効果を評価した発表済みの研究は 2 つだけであり、結果は対照的です。 ピゾーニ等。 317人の患者のレトロスペクティブ分析を使用し、すべてのスタチンを薬物クラスとして一緒にプールして、スタチンはAVFの成熟を改善しなかったと結論付けました。 残念ながら、このアプローチは、AVF リモデリングに対する異なる薬物の潜在的な多面的効果を見落としています。 Pisoni らの研究の限界を克服し、研究者らは最近、535 人の患者のレトロスペクティブ分析を使用して、AVF の転帰に対する 3 つの異なるスタチン (アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン) の利点を評価する原稿を発表しました。 マイアミ大学と共同で行われたこの研究では、研究者は、アトルバスタチンによる AVF 原発不全の非常に統計的に有意なリスク減少 (76%、オッズ比 [OR] 0.18、p=0.005) を発見しました。 このコホートでは、AVF の成熟を有意に改善したスタチンは他にありませんでした。 興味深いことに、この研究では、アトルバスタチンが 1 段階の AVF に特に有益であり (96% のリスク低減、OR 0.03、p=0.005)、薬剤の投与量が多いほど 1 段階の瘻孔における原発不全の発生率が低いことが示されました。 同じグループによって行われたさらに 2 つの研究、前向き研究と別の回顧研究も、瘻形成前のスタチンの使用が AVF の補助なしの生存に有益であることを示すこの発見を支持しています。

他のスタチンと比較して、アトルバスタチンには独特の物理化学的および薬物動態プロファイルがあります。 これらの特徴は、研究者の研究におけるアトルバスタチンの異なる多面的作用と、AVF作成後の血管リモデリングの改善においてアトルバスタチンが対応するものよりも優れている理由を説明することができます.

上記の調査結果に基づいて、研究者は、AMC で AVF 手術を受ける ESRD 患者を含む研究の実現可能性を評価するためのパイロット臨床試験を提案します。 実際、研究者の長期的な目標は、大規模な多施設共同第 II 相無作為化比較試験 (RCT) を実現して、AVF の一次障害を軽減するための安全で安価な治療介入としてのアトルバスタチンの有効性をテストすることです。

現在の提案は、次の特定の目的 (SA) で提示されているように実装されます: アトルバスタチンを服用し、アルバニー医科大学で AVF 手術を受けている患者で RCT を実行する可能性を評価します。

この研究の主な結果は、患者を募集し、この手順を受けているESRD患者の標準的な臨床および実験室試験を通じて、手術後に6週間フォローアップする能力です。 このパイロット研究は、適格基準の適切性、患者の募集と維持率、コンプライアンス、人員と施設の能力 (施設と研究コーディネーター、薬剤師、看護師などの利用可能性と準備状況を含む) などの重要な実現可能性の側面を評価するのに役立ちます。また、有害事象を記録します。

副次評価項目は、瘻形成から 6 週間後の直径と AVF 血流の超音波検査 (US) 測定値です。 6 週間での直径と血流は、AVF 成熟の予測因子として価値があることが示されています。この情報は、提案された介入の分散推定を得た後、将来の主要な試験のサンプル サイズをより適切に評価するのに役立ちます。 この情報は、将来の学習時間と費用の削減に役立ちます。

研究計画登録。 AVF作成を受ける予定の患者は、手術の約1か月前にアルバニー医科大学の参加外科医によって評価されます。 術前の血管評価はドップラー超音波によって実行され、手術または提案された介入に関連する追加の関連情報について患者のカルテが確認されます。 潜在的な候補者は、PIおよび/または血管外科医、および臨床研究コーディネーター（CRC）からアプローチされ、この研究に登録されます。 被験者がインフォームド コンセントが得られたことに同意した場合、ベースラインの肝臓検査機能 (LFT)、C 反応性タンパク質 (CRP)、クレアチン ホスホキナーゼ (CPK)、および脂質プロファイルのために血液が収集され、患者の臨床情報が入力されます。 Qualtrics (臨床研究管理ソフトウェア)。 ベースライン血液パネルの結果が除外を保証せず、適格基準が満たされている場合、患者は連絡を受け、研究薬と治療開始日 (手術の 2 週間前) を受け取ります。 患者の主治医に通知され、研究への参加を知らせるメモが患者の電子記録に入力されます。 治療開始の前日、患者はリマインダーとして呼び出されます。 治験責任医師の目標は、アトルバスタチン (40mg、1 日 1 回) またはプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り付けられる 50 人の患者を登録することです。 実薬と対応するプラセボは、リピトールの元の製造者であり所有者であるファイザー社 (ニューヨーク州ニューヨーク) によって調合されます。 結果が偏らないようにするために、参加者も研究者も、どの患者がプラセボ群に属しているか、スタチン群に属しているかを知りません. 各患者は8週間研究に参加します。 この研究は 2 年以内に完了します。

インフォームド コンセント (ICF)。 調査員は、AMC Institutional Review Board および米国保健省および人間研究局の保護ガイドラインに従います。 被験者は、アルバニー医科大学の血液透析および慢性腎臓病集団からこの研究のために募集されます。 すべての患者は、研究への登録、コンプライアンス、または保持とは無関係に、同じ標準のケアを受けます。 被験者は自由に研究を取りやめることができます。

サンプルサイズと統計に関する考慮事項。 この実現可能性のパイロット試験は、サイトおよび研究者レベルに焦点を当てており、検出力の計算を提供する必要はありません。 ただし、パイロット試験のサイズは、メイン試験とパイロット試験の両方を合わせた全体のサンプルサイズに影響を与える可能性があるため、この試験は、それから生じる将来の第II相試験の文脈で見なければなりません. Whitehead らによると、1 アームあたり 25 人の患者 (合計 50 人の患者) の試験サンプル サイズが選択されました。これにより、中程度の実験的効果サイズが観察された場合に、副次的エンドポイントの標準化された分散を計算するという追加の利点が研究者に与えられる可能性があります。

ファローアップ。 患者のフォローアップは、PI と CRC によって行われます。 AVF手術の日、患者はコンプライアンスと有害事象を評価するためにインタビューされます。 患者が重大な副作用を報告した場合、彼女/彼は治療を中止するよう求められ、最終的な血液パネル (LFT、CRP、CPK、および脂質) が注文されます。 それ以外の場合、患者は、手術後 2 ～ 3 週間 (治療開始後 5 ～ 6 週間) に血管外科医との次のフォローアップ予約まで治療を続けるように通知されます。スタチン療法を開始した患者を監視するための米国心臓病学会/米国心臓協会 (ACC/AHA) のガイドラインに従って LFT が行われる場合。 最終評価の前に外科的合併症が発生した場合、これらは記録され、それに応じて治療され、研究治療は中止されます。 最終評価の日（介入開始から8週間後）に、コンプライアンスが評価され、AVFステータスがドップラー超音波および聴診によって評価されます。二次エンドポイントが記録され (AVF 直径と血流)、ベースラインで行われたように最終的なラボ パネルが描画されます。 追加の結果には、ベースラインからの脂質プロファイル、LFT、および CRP の変化が含まれます。悪影響の頻度;研究の各アームにおける患者のコンプライアンスと保持率も同様です。

被験者集団。 治験責任医師は、アルバニー医科大学の診療所で AVF 作成を受ける予定のステージ 4 または 5 の CKD を持つ 18 歳以上の 50 人の被験者を登録します。 AMC には、過小評価されているマイノリティに医療を提供してきた長い歴史があります。 研究者らの以前の研究では、女性が研究人口の 45% を構成し、30% が黒人、10% がヒスパニック系、5% がその他の少数民族 (アジア人、ネイティブ アメリカンなど) でした。 調査官は、現在の提案に女性とマイノリティが同程度の割合で含まれると予測しています。 女性のAVF成熟率の失敗が報告されているため、提案された介入からより多くの利益が得られる可能性があります. 全体として、研究者は、この研究で特定の民族または人種グループから患者を募集することを目指していません.

データ分析。 分析は、すべての患者が、参加する生物統計学者、PI、または監督下にある他の研究研究者による研究を完了した後に実行されます。 ベースラインとフォローアップの臨床検査に加えて、年齢、性別、民族性、以前の血管アクセスと手術歴、同時投薬、併存疾患など、関連する臨床情報が患者から収集されます。 検査値や年齢などの数値変数を除いて、他のすべての臨床変数はバイナリとして注釈が付けられます。 研究の終わりに、両方の治療群の患者の特性を比較して、それらの同等性を保証します。 研究データは、推奨される治療意図プロトコルに従って分析されます。このプロトコルでは、登録されたすべての患者が観察期間の終わりに考慮されます。 ベースライン特性の差が統計的に有意でない場合 (p<0.05)、研究アーム間の AVF 血流と直径を比較するために、フィッシャーの正確確率検定が使用されます。 一方、1 つ以上の関連するベースライン変数で有意差が検出された場合は、ロジスティック回帰分析を使用して、二次エンドポイントに対するベースライン共変数の影響を調整します。 コンプライアンス、保持率、および副作用の評価も、すべての患者および異なる亜集団に対して実行されます。 コンプライアンスが問題であることが判明した場合は、プロトコルごとのアプローチを使用したエンドポイントの分析が検討されます。 SAS 統計ソフトウェア パッケージ、バージョン 9.2 (ノースカロライナ州ケアリー) をすべての統計分析に使用します。

リスク。 アトルバスタチンは、十分に確立された安全性と副作用のプロファイルを持ち、さまざまな適応症の血液透析集団ですでに使用されています。 この試験に登録された慢性腎臓病の参加者は心血管イベントのリスクが高く、登録前の過去 6 か月間でスタチン未使用またはスタチンフリーの患者のみが参加資格がありますが、これらの患者の多くはすでにスタチン治療の適応。 潜在的な悪影響の発生を最小限に抑えるために、研究者は登録前に研究の潜在的な候補者を慎重に評価し、2013 ACC / AHA血中コレステロールガイドラインの推奨事項に従います。 治験責任医師は、空腹時脂質パネル、肝トランスアミナーゼレベル、CRP および CPK を、ベースライン時、治療開始後 5 ～ 6 週間、および治療の 8 週間後の最終フォローアップ時に行います。 瀉血および手術関連の合併症以外に、この研究で行われる予定の処置に関連する追加のリスクはありません。

利点。 この研究におけるアトルバスタチンの潜在的な大きな利点は、治療群の原発性 AVF 障害を減らすことです。 このパイロット研究から得られた知識は非常に重要であり、広く利用可能な薬物によるAVF一次障害の効果的な治療への道を開く第II相試験につながる可能性があります.