Atorvastatina de alta intensidade para falha de fístula arteriovenosa (HAFF): um estudo piloto de viabilidade (HAFF)

CONTEXTO E OBJETIVO DO ESTUDO. Aproximadamente, 30-50% das fístulas arteriovenosas (FAV) recém-criadas nunca amadurecem de forma independente para suportar hemodiálise, levando a intervenções de salvamento ou abandono da fístula e criação de um novo acesso de diálise. As FAV malsucedidas estão, portanto, associadas ao aumento da morbidade, mortalidade e gastos com saúde.

Apenas dois estudos publicados avaliaram o efeito das estatinas na falência primária da FAV, com resultados contrastantes. Pisoni et ai. concluíram que as estatinas não melhoraram a maturação da FAV, usando uma análise retrospectiva de 317 pacientes e reunindo todas as estatinas como uma classe de drogas. Infelizmente, esta abordagem negligencia os potenciais efeitos pleiotrópicos de drogas distintas na remodelação da FAV. Superando as limitações do estudo de Pisoni et al., os pesquisadores publicaram recentemente um manuscrito avaliando os benefícios de três estatinas diferentes (atorvastatina, rosuvastatina e sinvastatina) nos resultados da FAV usando uma análise retrospectiva de 535 pacientes. Neste trabalho feito em colaboração com a Universidade de Miami, os investigadores encontraram uma redução de risco altamente significativa estatisticamente (76%, odds ratio [OR] 0,18, p=0,005) de falência primária da AVF pela atorvastatina. Nenhuma outra estatina melhorou significativamente a maturação da FAV nesta coorte. Curiosamente, este estudo mostrou que a atorvastatina é particularmente benéfica para FAV de um estágio (redução de risco de 96%, OR 0,03, p = 0,005) e que doses mais altas da droga estão associadas a taxas mais baixas de falha primária em fístulas de um estágio. Mais dois estudos feitos pelo mesmo grupo, um prospectivo e outro retrospectivo, também corroboram esse achado, indicando que o uso de estatinas antes da confecção da fístula é benéfico para a sobrevida não assistida da FAV.

Em comparação com outras estatinas, a atorvastatina tem um perfil físico-químico e farmacocinético distinto. Essas características poderiam explicar a ação pleiotrópica diferencial da atorvastatina no estudo dos pesquisadores e por que ela é superior às suas contrapartes na melhora do remodelamento vascular após a criação da FAV.

Com base nas descobertas acima, os investigadores propõem um ensaio clínico piloto para avaliar a viabilidade de um estudo envolvendo pacientes com insuficiência renal terminal submetidos à cirurgia de FAV no AMC. De fato, o objetivo de longo prazo dos investigadores é a realização de um grande ensaio controlado randomizado (RCT) multicêntrico de Fase II para testar a eficácia da atorvastatina como uma intervenção terapêutica segura e barata para a redução da falência primária da FAV.

A presente proposta será implementada conforme apresentado no seguinte objetivo específico (SA): Avaliar a viabilidade de realizar um RCT com pacientes em uso de atorvastatina e submetidos à cirurgia de FAV no Albany Medical College.

O resultado primário neste estudo será nossa capacidade de recrutar os pacientes e acompanhá-los após a cirurgia por 6 semanas por meio de testes clínicos e laboratoriais padrão para pacientes com insuficiência renal terminal submetidos a este procedimento. Este estudo piloto ajudará a avaliar importantes aspectos de viabilidade, como a adequação dos critérios de elegibilidade, taxas de recrutamento e retenção de pacientes, conformidade, competência do pessoal e do local (que incluem disponibilidade e prontidão das instalações e coordenadores do estudo, farmacêuticos, enfermeiros e outros) e também para documentar qualquer evento adverso.

Os desfechos secundários serão as medições ultrassonográficas (US) do diâmetro e do fluxo sanguíneo da FAV 6 semanas após a criação da fístula. O diâmetro e o fluxo sanguíneo em 6 semanas demonstraram ser valiosos como preditores de maturação da FAV, e ter essas informações é útil para avaliar melhor o tamanho da amostra para futuros ensaios principais após obter a estimativa de variância da intervenção proposta. Esta informação ajudará a reduzir o tempo de estudo e as despesas no futuro.

DESENHO DO ESTUDO Matrícula. Os pacientes programados para serem submetidos à criação de FAV serão avaliados por cirurgiões participantes no Albany Medical College aproximadamente um mês antes da cirurgia. A avaliação vascular pré-operatória será realizada por ultrassonografia Doppler e o prontuário do paciente será revisado para informações adicionais relevantes pertinentes à cirurgia ou à intervenção proposta. Os potenciais candidatos serão abordados pelo PI e/ou cirurgiões vasculares e pelo coordenador de pesquisa clínica (CRC) para se inscreverem neste estudo. Se o sujeito concordar que o consentimento informado seja obtido, o sangue será coletado para um teste de função hepática (LFT) basal, proteína C reativa (CRP), creatina fosfoquinase (CPK) e perfil lipídico, e as informações clínicas do paciente serão inseridas Qualtrics (software de gerenciamento de pesquisa clínica). Se os resultados do painel de sangue de linha de base não justificarem uma exclusão e os critérios de elegibilidade forem atendidos, os pacientes serão contatados e receberão a medicação do estudo e a data em que devem iniciar a terapia (2 semanas antes da cirurgia). O médico principal do paciente será notificado e uma nota será inserida no prontuário eletrônico do paciente para informar sua participação no estudo. No dia anterior ao início do tratamento, os pacientes serão chamados como um lembrete. O objetivo dos investigadores é inscrever cinquenta pacientes, que serão randomizados para receber atorvastatina (40 mg, uma vez ao dia) ou placebo. O medicamento ativo e o placebo correspondente serão combinados pela Pfizer Inc. (Nova York, NY), o produtor original e proprietário do Lipitor. Para garantir que os resultados não sejam tendenciosos, nem os participantes nem os pesquisadores saberão qual paciente pertence ao grupo placebo, nem ao grupo estatina. Cada paciente participará do estudo por oito semanas. Este estudo será concluído em não mais de 2 anos.

CONSENTIMENTO INFORMADO (TCLE). Os investigadores seguirão as diretrizes de proteção do Conselho de Revisão Institucional da AMC e do Departamento de Saúde e do Escritório de Pesquisa em Humanos dos EUA. Os indivíduos serão recrutados para este estudo nas populações de hemodiálise e doença renal crônica no Albany Medical College. Todos os pacientes receberão o mesmo padrão de atendimento, independentemente de sua inscrição, adesão ou retenção no estudo. Os sujeitos serão livres para se retirarem do estudo à vontade.

TAMANHO DA AMOSTRA e considerações ESTATÍSTICAS. Este estudo piloto de viabilidade é focado no local e no nível do investigador e não é necessário fornecer cálculo de poder. No entanto, este estudo deve ser visto no contexto do futuro estudo de Fase II que deve resultar dele, pois o tamanho do estudo piloto pode impactar o tamanho geral da amostra em ambos os estudos principais e piloto combinados. O tamanho da amostra do estudo de 25 pacientes por braço (50 pacientes no total) foi selecionado de acordo com Whitehead et al.

SEGUIR. O acompanhamento dos pacientes será realizado tanto pelo PI quanto pelo CRC. No dia da cirurgia de FAV, os pacientes serão entrevistados para avaliar a adesão e os eventos adversos. Se um paciente relatar efeitos colaterais significativos, ele será solicitado a interromper a terapia e o exame de sangue final será solicitado (LFT, CRP, CPK e lipídios). Caso contrário, os pacientes serão lembrados de continuar com o tratamento até a próxima consulta de acompanhamento com o cirurgião vascular 2-3 semanas após a operação (5-6 semanas após o início do tratamento); quando um LFT será feito seguindo as diretrizes do American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) para monitorar pacientes que iniciaram a terapia com estatinas. Se surgirem quaisquer complicações cirúrgicas antes da avaliação final, elas serão registradas e tratadas de acordo, e o tratamento do estudo será descontinuado. No dia da avaliação final (8 semanas após o início da intervenção), a adesão será avaliada, bem como o status da FAV será avaliado por ultrassom Doppler e ausculta; os pontos finais secundários serão registrados (diâmetro AVF e fluxo sanguíneo) e um painel de laboratório final será desenhado como feito na linha de base. Resultados adicionais incluirão alterações nos perfis lipídicos, testes da função hepática e PCR desde o início; frequência de efeitos adversos; bem como as taxas de adesão e retenção do paciente em cada braço do estudo.

POPULAÇÃO SUJEITO. Os investigadores irão inscrever cinquenta indivíduos com mais de 18 anos de idade com CKD estágio 4 ou 5 programados para serem submetidos à criação de AVF na clínica do Albany Medical College. AMC tem uma longa história de prestação de cuidados médicos a minorias sub-representadas. Nos estudos anteriores dos investigadores, as mulheres compunham 45% da população do estudo, 30% eram negras, 10% hispânicas e 5% outras raças minoritárias (asiáticas, nativas americanas, etc.). Os investigadores antecipam taxas semelhantes de inclusão de mulheres e minorias na proposta atual. Foi relatado um aumento na taxa de falha na maturação da FAV em mulheres, portanto, elas poderiam se beneficiar mais com a intervenção proposta. No geral, os investigadores não pretendem recrutar pacientes de grupos étnicos ou raciais específicos neste estudo.

ANÁLISE DE DADOS. As análises serão realizadas após todos os pacientes terem concluído o estudo pelo bioestatístico participante, o PI ou outros pesquisadores do estudo sob sua supervisão. Além dos exames laboratoriais iniciais e de acompanhamento, informações clínicas relevantes serão coletadas dos pacientes, incluindo idade, sexo, etnia, acesso vascular prévio e histórico cirúrgico, medicamentos concomitantes e comorbidades. Com exceção das variáveis ​​numéricas, como valores laboratoriais e idade, todas as outras variáveis ​​clínicas serão anotadas como binárias. Na conclusão do estudo, as características dos pacientes de ambos os braços de tratamento serão comparadas para assegurar sua equivalência. Os dados do estudo serão analisados ​​seguindo o protocolo de intenção de tratar recomendado, no qual todos os pacientes inscritos são contabilizados ao final do período de observação. Se as diferenças nas características basais não forem estatisticamente significativas (p<0,05), um teste exato de Fisher será usado para comparar o fluxo sanguíneo e o diâmetro da FAV entre os braços do estudo. Por outro lado, se forem detectadas diferenças significativas em uma ou mais variáveis ​​basais relevantes, análises de regressão logística serão usadas para ajustar o efeito das covariáveis ​​basais nos desfechos secundários. Uma avaliação da adesão, taxas de retenção e efeitos adversos também será realizada para todos os pacientes e as distintas subpopulações. Se a conformidade for considerada um problema, será considerada a análise dos endpoints usando uma abordagem por protocolo. O pacote de software estatístico SAS, versão 9.2 (Cary, NC), será usado para todas as análises estatísticas.

RISCOS. A atorvastatina tem um perfil bem estabelecido de segurança e reações adversas e já é utilizada na população em hemodiálise para diferentes indicações. Os participantes com Doença Renal Crônica inscritos neste estudo têm riscos elevados de eventos cardiovasculares e, embora apenas pacientes virgens de estatina ou sem estatina nos últimos 6 meses antes da inscrição sejam elegíveis para participar, é provável que muitos desses pacientes já tenham uma indicação para o tratamento com estatina. A fim de minimizar a ocorrência de possíveis efeitos adversos, os investigadores avaliarão cuidadosamente os possíveis candidatos para o estudo antes da inscrição e seguirão as recomendações das diretrizes de colesterol no sangue de 2013 da ACC/AHA. Os investigadores farão painel lipídico em jejum, níveis de transaminase hepática, CRP e CPK no início, 5-6 semanas após o início da terapia e no acompanhamento final em 8 semanas de terapia. Não há riscos adicionais associados aos procedimentos que serão realizados neste estudo, exceto flebotomia e complicações relacionadas à cirurgia.

BENEFÍCIOS. O grande benefício potencial da Atorvastatina neste estudo é reduzir a falência primária da FAV no grupo tratado. O conhecimento obtido a partir deste estudo piloto será de suma importância e pode levar a um estudo de fase II que abrirá caminho para um tratamento eficaz da falência primária da FAV com um medicamento amplamente disponível.