Højintensiv atorvastatin for arteriovenøs fistelsvigt (HAFF): En gennemførlighedspilotundersøgelse (HAFF)

STUDIE-BAGGRUND OG FORMÅL. Cirka 30-50 % af de nyskabte arteriovenøse fistler (AVF) modnes aldrig uafhængigt for at understøtte hæmodialyse, hvilket fører til redningsinterventioner eller opgivelse af fistel og skabelse af en ny dialyseadgang. Mislykkede AVF'er er således forbundet med øget sygelighed, dødelighed og sundhedsudgifter.

Kun to publicerede undersøgelser har vurderet virkningen af ​​statiner på AVF primær svigt, med kontrasterende resultater. Pisoni et al. konkluderede, at statiner ikke forbedrede AVF-modning, ved at bruge en retrospektiv analyse af 317 patienter og poole alle statiner sammen som en lægemiddelklasse. Desværre overser denne tilgang de potentielle pleiotropiske virkninger af forskellige lægemidler på AVF-ombygning. For at overvinde begrænsningerne i Pisoni et al.'s undersøgelse har efterforskerne for nylig offentliggjort et manuskript, der evaluerer fordelene ved tre forskellige statiner (atorvastatin, rosuvastatin og simvastatin) på AVF-resultater ved hjælp af en retrospektiv analyse af 535 patienter. I dette arbejde udført i samarbejde med University of Miami fandt efterforskerne en meget statistisk signifikant risikoreduktion (76 %, odds ratio [OR] 0,18, p=0,005) for AVF primær svigt af atorvastatin. Ingen andre statiner forbedrede AVF-modningen signifikant i denne kohorte. Interessant nok viste denne undersøgelse, at atorvastatin er særligt gavnligt for et-trins AVF (96% risikoreduktion, OR 0,03, p=0,005), og at højere doser af lægemidlet er forbundet med lavere forekomst af primært svigt i et-trins fistler. Yderligere to undersøgelser udført af den samme gruppe, en prospektiv og en anden retrospektiv, understøtter også dette fund, hvilket indikerer, at brugen af ​​statiner før fisteldannelse er gavnlig for den uassisterede overlevelse af AVF.

Sammenlignet med andre statiner har atorvastatin en markant fysisk-kemisk og farmakokinetisk profil. Disse karakteristika kunne forklare den differentielle pleiotropiske virkning af atorvastatin i efterforskernes undersøgelse, og hvorfor det er overlegent i forhold til dets modstykker til at forbedre vaskulær ombygning efter AVF-oprettelse.

Baseret på ovenstående resultater foreslår efterforskerne et klinisk pilotforsøg for at evaluere gennemførligheden af ​​et studie, der involverer ESRD-patienter, der gennemgår AVF-kirurgi på AMC. Faktisk er efterforskernes langsigtede mål realiseringen af ​​et stort multicenter fase II randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) for at teste effektiviteten af ​​atorvastatin som en sikker og billig terapeutisk intervention til reduktion af AVF primært svigt.

Nærværende forslag vil blive implementeret som præsenteret i følgende specifikke mål (SA): Evaluere gennemførligheden af ​​at udføre en RCT med patienter, der tager atorvastatin og gennemgår AVF-kirurgi på Albany Medical College.

Det primære resultat i denne undersøgelse vil være vores evne til at rekruttere patienterne og følge dem op efter operation i 6 uger gennem standard kliniske og laboratorietests for ESRD-patienter, der gennemgår denne procedure. Denne pilotundersøgelse vil hjælpe med at evaluere vigtige gennemførlighedsaspekter, såsom egnetheden af ​​berettigelseskriterierne, patientrekruttering og fastholdelsesrater, compliance, kompetence hos personale og websted (som omfatter tilgængelighed og parathed af faciliteter og studiekoordinatorer, farmaceuter, sygeplejersker og andre) og også for at dokumentere enhver uønsket hændelse.

De sekundære endepunkter vil være ultralydsmålinger (US) af diameter og AVF-blodgennemstrømning 6 uger efter fisteldannelse. Diameter og blodgennemstrømning efter 6 uger har vist sig at være værdifulde som forudsigere for AVF-modning, og at have denne information er nyttig til bedre at vurdere prøvestørrelsen til fremtidige hovedforsøg efter opnåelse af variansestimeringen af ​​foreslået intervention. Disse oplysninger vil hjælpe med at reducere studietid og -udgifter i fremtiden.

STUDIEDESIGN Tilmelding. Patienter, der er planlagt til at gennemgå AVF-oprettelse, vil blive evalueret af deltagende kirurger på Albany Medical College cirka en måned før operationen. Præoperativ vaskulær vurdering vil blive udført ved Doppler-ultralyd, og patientens diagram vil blive gennemgået for yderligere relevant information, der er relevant for operationen eller den foreslåede intervention. Potentielle kandidater vil blive kontaktet af PI og/eller vaskulære kirurger og klinisk forskningskoordinator (CRC) for at tilmelde sig denne undersøgelse. Hvis forsøgspersonen er indforstået med, at det informerede samtykke indhentes, vil der blive indsamlet blod til en baseline levertestfunktion (LFT), C-reaktivt protein (CRP), kreatinfosphokinase (CPK) og lipidprofil, og patientens kliniske information vil blive indtastet. Qualtrics (software til styring af klinisk forskning). Hvis resultaterne af baseline-blodpanelet ikke berettiger til en udelukkelse, og berettigelseskriterierne er opfyldt, vil patienterne blive kontaktet, og de vil modtage undersøgelsesmedicinen og den dato, hvor de skal starte behandlingen (2 uger før operationen). Patientens primære læge vil blive underrettet, og der vil blive indført et notat i patientens elektroniske journal for at informere om hans/hendes deltagelse i undersøgelsen. Dagen før behandlingsstart vil patienter blive ringet op som en påmindelse. Efterforskernes mål er at indskrive halvtreds patienter, som vil blive randomiseret til at modtage enten atorvastatin (40 mg, én gang dagligt) eller placebo. Det aktive lægemiddel og matchende placebo vil blive sammensat af Pfizer Inc. (New York, NY), den oprindelige producent og ejer af Lipitor. For at sikre, at resultaterne ikke bliver partiske, vil hverken deltagerne eller forskerne vide, hvilken patient der tilhører placebogruppen eller statingruppen. Hver patient vil deltage i undersøgelsen i otte uger. Denne undersøgelse vil være afsluttet om ikke mere end 2 år.

INFORMERET SAMTYKKE (ICF). Efterforskerne vil følge retningslinjerne for beskyttelse af AMC Institutional Review Board og US Department of Health & Office for Human Research. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret til denne undersøgelse fra hæmodialyse- og kroniske nyresygdomspopulationer på Albany Medical College. Alle patienter vil modtage den samme standard for pleje uafhængigt af deres tilmelding, compliance eller fastholdelse i undersøgelsen. Forsøgspersonerne kan frit trække sig fra undersøgelsen efter eget ønske.

PRØVESTØRRELSE og STATISTISKE overvejelser. Dette gennemførlighedspilotforsøg er fokuseret på sted- og efterforskerniveau, og det er ikke påkrævet at levere effektberegning. Denne undersøgelse skal dog ses i sammenhæng med det fremtidige fase II-forsøg, der skulle være resultatet af det, da pilotforsøgsstørrelsen kan påvirke den samlede stikprøvestørrelse på tværs af både hoved- og pilotforsøg tilsammen. Forsøgsprøvestørrelsen på 25 patienter pr. arm (50 patienter i alt) blev udvalgt i henhold til Whitehead et al., og det kunne give forskere den yderligere fordel ved at beregne den standardiserede varians af vores sekundære endepunkter, hvis der observeres en medium eksperimentel effektstørrelse.

OPFØLGNING. Opfølgning af patienter vil blive udført af PI såvel som CRC. Dagen for AVF-operationen vil patienter blive interviewet for at vurdere compliance og bivirkninger. Hvis en patient rapporterer betydelige bivirkninger, vil hun/han blive bedt om at afbryde behandlingen, og det endelige blodpanel vil blive bestilt (LFT, CRP, CPK og lipider). Ellers vil patienterne blive mindet om at fortsætte med behandlingen indtil deres næste opfølgningssamtale med karkirurgen 2-3 uger efter operationen (5-6 uger efter behandlingsstart); når en LFT vil blive udført efter American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) retningslinjer for overvågning af patienter, der er begyndt med statinbehandling. Hvis der opstår kirurgiske komplikationer før den endelige evaluering, vil disse blive registreret og behandlet i overensstemmelse hermed, og undersøgelsesbehandlingen vil blive afbrudt. Dagen for den afsluttende evaluering (8 uger efter påbegyndelse af intervention), vil compliance blive evalueret, ligesom AVF status vil blive vurderet ved Doppler ultralyd og auskultation; de sekundære endepunkter vil blive registreret (AVF-diameter og blodgennemstrømning), og et sidste laboratoriepanel vil blive tegnet som gjort ved baseline. Yderligere resultater vil omfatte ændringer i lipidprofiler, LFT'er og CRP fra baseline; hyppigheden af ​​negative virkninger; samt patientcompliance og retentionsrater i hver del af undersøgelsen.

FAGBEFOLKNING. Efterforskere vil tilmelde 50 forsøgspersoner i alderen over 18 år med fase 4 eller 5 CKD planlagt til at gennemgå AVF-oprettelse fra klinikken på Albany Medical College. AMC har en lang historie med at yde lægehjælp til underrepræsenterede minoriteter. I efterforskernes tidligere undersøgelser udgjorde kvinder 45 % af undersøgelsespopulationen, 30 % var sorte, 10 % var latinamerikanske og 5 % andre minoritetsracer (asiatiske, indianere osv.). Efterforskere forudser en lignende grad af inklusion af kvinder og minoriteter i det nuværende forslag. Det er blevet rapporteret om en øget AVF-modningsrate hos kvinder, og derfor kunne de potentielt drage større fordel af den foreslåede intervention. Generelt sigter efterforskerne ikke på at rekruttere patienter fra en specifik etnisk eller racemæssig gruppe i denne undersøgelse.

DATAANALYSE. Analyser vil blive udført, efter at alle patienter har gennemført undersøgelsen af ​​den deltagende biostatistiker, PI eller andre undersøgelsesforskere under deres supervision. Ud over baseline- og opfølgende laboratorietests vil der blive indsamlet relevant klinisk information fra patienter, herunder alder, køn, etnicitet, tidligere vaskulær adgang og kirurgisk historie, samtidig medicin og komorbiditeter. Med undtagelse af numeriske variabler såsom laboratorieværdier og alder, vil alle andre kliniske variable blive annoteret som binære. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil patientkarakteristika for begge behandlingsarme blive sammenlignet for at sikre deres ækvivalens. Studiedataene vil blive analyseret i overensstemmelse med den anbefalede intention-to-treat-protokol, hvor alle indskrevne patienter medregnes ved slutningen af ​​observationsperioden. Hvis forskelle i baseline-karakteristika ikke er statistisk signifikante (p<0,05), vil en Fishers eksakte test blive brugt til at sammenligne AVF-blodflow og diameter mellem undersøgelsesarme. På den anden side, hvis der påvises signifikante forskelle i en eller flere relevante baseline-variabler, vil logistiske regressionsanalyser blive brugt til at justere for effekten af ​​baseline-kovariabler på de sekundære endepunkter. En evaluering af compliance, retentionsrater og uønskede virkninger vil også blive udført for alle patienter og de forskellige subpopulationer. Hvis compliance viser sig at være et problem, vil analysen af ​​endepunkter ved hjælp af en protokoltilgang blive overvejet. SAS statistiske softwarepakke, version 9.2 (Cary, NC), vil blive brugt til alle statistiske analyser.

RISICI. Atorvastatin har en veletableret sikkerheds- og bivirkningsprofil og anvendes allerede i hæmodialysepopulationen til forskellige indikationer. Deltagere med kronisk nyresygdom, der er tilmeldt dette forsøg, har forhøjede risici for kardiovaskulære hændelser, og selvom kun statin-naive patienter eller statinfrie i de sidste 6 måneder før indskrivningen vil være berettiget til at deltage, er det sandsynligt, at mange af disse patienter allerede har en indikation for statinbehandling. For at minimere forekomsten af ​​potentielle negative virkninger vil efterforskerne omhyggeligt evaluere de potentielle kandidater til undersøgelsen forud for tilmeldingen og følge anbefalingerne fra 2013 ACC/AHA blodkolesterol-retningslinjer. Undersøgerne vil lave fastende lipidpaneler, levertransaminaseniveauer, CRP og CPK ved baseline, 5-6 uger efter behandlingsstart og ved den sidste opfølgning efter 8 ugers behandling. Der er ingen yderligere risici forbundet med de procedurer, der skal udføres i denne undersøgelse, bortset fra flebotomi og operationsrelaterede komplikationer.

FORDELE. Den store potentielle fordel ved Atorvastatin i denne undersøgelse er at reducere primær AVF-svigt i den behandlede gruppe. Viden opnået fra dette pilotstudie vil være af afgørende betydning og kan føre til et fase II forsøg, der vil bane vejen for en effektiv behandling af AVF primært svigt med en bredt tilgængelig medicin.