ブルガダ症候群におけるリスク層別化の改善の実現可能性 (FIRST-BrS)

英国では毎年、35 歳未満の一見健康で健康な約 600 人が突然死亡していると推定されています。これらの若者の心臓突然死 (SCD) の多くは、遺伝性心臓疾患 (ICC) の結果であり、その大部分は筋細胞膜のイオン チャネルにおける単一の突然変異の直接的な結果 (e.g. ブルガダ症候群 - BrS、QT 延長症候群 - LQTS)、インターカレートされた椎間板タンパク質 (不整脈性右室心筋症 - ARVC) または心臓サルコメア (肥大型心筋症 - HCM)遺伝子修飾因子と外部環境要因の組み合わせにより、死のリスクを予測するというコアタスクにおける個人の遺伝子構成の使用が制限されます。 その結果、植込み型除細動器 (ICD) を受ける必要があるリスクの高い個人を特定することは、依然として重要な課題です。

ブルガダ症候群では、最大のレジストリからの追跡データにより、心電図 (ECG) および/または失神の病歴で自発的な I 型 BrS パターン (前部リードの ST 上昇) が SCD イベントの独立した予測因子であることが明らかになりました。 これらは、リスクの高い人を特定するために、従来のリスク層別化で使用されます。 このアプローチにより、低リスクの年間 SCD 率は 0.5% 未満になり、高リスクの年間 SCD 率は約 1% になります 3,8,9。 したがって、選択されていない BrS 集団の SCD イベントが比較的低いだけでなく、リスクが高いと認識されているグループとリスクが低いと認識されているグループのイベント率の差は小さく、現在のリスク層別化の限界が浮き彫りになっています。 したがって、失神を使用して SCD リスクを予測するための感度と特異度の計算は 61%/52% であり、自発的タイプ I の BrS ECG パターンは 86%/36% です 10。

SCDを呈する個人の中で、個人のかなりの部分は、自発的なタイプI BrSパターンも以前の失神も持たず、低リスクと見なされていた. 以前に SCD イベントが発生した FINGER レジストリの参加者の 50% のみが、自発的な I 型 BrS パターンを持っていました。 同様に、BrS と家族診断された 50 人の SCD 発端者の研究では、20% のみが以前に失神の病歴があり、生前の ECG の患者では 20% のみが自発的なタイプ I パターンを持っていました。 これは、149 人の BrS 患者のコホートでの私たち自身の経験を反映しています。 SCDイベントのある10人の個人がいますが、そのうち1人だけが自発的なI型BrSパターンおよび/または失神の病歴を持っています.

これらのデータはすべて、SCD イベントの大部分がより大きな「低リスク」コホートで発生することを一貫して示唆しているようであり、現在のリスク層別化の限界をさらに強調しています。

ICD を埋め込む決定は、合併症のリスクと比較検討する必要があります。 現在、適切な治療が行われているのは約 12% で、これは SCD の発生率よりも高くなっています。これは、通常の ICD 機能が、持続されなかったであろう心室性不整脈を「過剰に治療する」ことと一致しています。 フォローアップ時間に応じて 5 ～ 37% の不適切なショック発生率が報告されており、不適切な治療ショックによる死亡が報告されています。 10 年間の追跡調査で、378 人の BrS 患者の 29% でリード障害も発生しました。 リスク層別化の限界を補うために ICD をさらに埋め込むと、不適切な治療や合併症による罹患率、さらには死亡率が増加する可能性があります。

ブルガダ症候群における致命的な不整脈の背後にある電気生理学的メカニズムを理解することは、SCD のリスクが最も高い患者を特定するためのより客観的な手段の開発に役立つ可能性があります。 現在2つの仮説があります。 「再分極仮説」は、外植された犬の心室実験から定式化されました。 ナトリウムチャネルブロッカーへの曝露は、心内膜ではなく右心室心外膜で活動電位（AP）ドームの損失とAP持続時間の短縮を引き起こし、仮想的に再突入の基質を形成する経壁電圧勾配を作成しました。 対照的に、「脱分極仮説」の支持者は、内向きナトリウム電流機能の低下によって引き起こされる伝導の遅延が、BrS の不整脈発生傾向の根底にあると仮定しています。 SCN5A ノックアウト モデルのマッピング研究は、伝導異常が心室性不整脈発生に寄与することを示しています。 この仮説を支持する人間のデータもあり、地域の伝導遅延と RVOT の分割された電位図があります。 両方の BrS について上記で提案された不整脈発生メカニズムの主な問題は、非常に重要な臨床的問題に対処していないことです: ICC を持つ一部の個人は、同じ状態の他の人よりも SCD になりやすいのはなぜですか?

追加の複合要因は、ICC 患者では、自律神経または代謝状態の突然の変化によって SCD が引き起こされることが多いという観察です。 ブルガダ症候群の SCD は、迷走神経緊張が優勢な安静時および発熱時にしばしば発生します。 典型的なブルガダ心電図の変化は、迷走神経刺激、副交感神経刺激薬、抗アドレナリン作動薬、またはα-アドレナリン受容体刺激剤によってマスクされないか増強され、運動またはイソプロテレノール注入によって減少する可能性があります。 これは、外因性ストレッサーに対する電気生理学的基質の反応を研究することで、SCDのリスクがある個人を特定できる可能性があることを示唆しています。 実際、外因性ストレッサーに対する不安定または誇張された電気生理学的反応は、特定の遺伝子型、症候群、または診断に関係なく、ICCでSCDの素因となる最終的な共通経路を表している可能性があります。

この仮説を調査するために、非侵襲的心電図イメージング (ECGi) を使用して心室伝導に対する外部ストレッサーの影響を理解するために、BHF プロジェクトの助成金が授与されました。 PG/15/20/31339 中に、中絶した SCD 患者の活性化回復間隔 (ARI) の変化を示しましたが、これらはピーク運動時にのみ明らかでした。 これらの発見は、再分極の不均一性とその結果生じる伝導異常が線維性活性化の素因になると予測する数学的モデルと一致していました。 これにより、運動による ARI 異常がリスク層別化ツールの基礎となる可能性が高まりました。 ただし、ARI 測定は労働集約的であるため、伝導異常を迅速に特定するための新しい手法を開発しました。 このシステムは 252 電極ベストを使用し、体表面電位図と低解像度 CT から心外膜単極電位図の外観を計算します。 この研究からのデータは、以前の VT/VF 患者が運動後の伝導に異質性を発症することを示しています。 この例では、非侵襲的な ECGi を使用して、「心室伝導安定性テスト」と呼ばれる新しいリスク階層化ツールを開発しました。 下の図は、電極ベスト (A) からのデータが体表面電位 (B) を生成し、CT で生成された胴体モデルに心外膜電位図を再構築し (C)、これらを 3D 心臓表面に投影する方法を示しています (D)。 安静時と運動時の拍動を比較すると、運動のピーク時にどれだけ安定した伝導が維持されるかを評価できます (E)。

(E) の下のパネルは、以前に中絶された SCD 患者のピーク運動時に赤/青に着色された複数の異常領域を示しています - 心臓の調査では異常を検出できませんでした。 上部パネル (コントロール) では、伝導は安定したままであり、白い領域で示されます。 これらの変更を使用して、V-CoS スコアを数学的に生成できます。 以下のグラフは、SCD (特発性 (iVF)、ブルガダ (BrS)、肥大型心筋症 (HCM) (30pts)) の生存者と対照 (正常な心臓または低リスクの BrS/HCM) の生存者間の V-CoS スコアを比較した 62 人の患者の結果です。リスク層別化（32人の患者）。

心室伝導安定性テストでは、最大運動時の伝導パターンが安静時の伝導パターンと同じ場合、V-CoS スコアは「100」となります。運動のピーク時に異常。 リスク層別化が運動後の V-CoS スコアに基づいていた場合、感度と特異度はそれぞれ 90% と 73% を達成できます。これは、隣接する表に示すように、現在のリスク層別化方法よりもはるかに優れています。

理想的な次のステップは、信頼できるリスク階層化ツールとして V-CoS スコアを検証するための前向き研究です。 残念ながら、一般集団におけるブルガダ症候群の発生率が低いことは、英国のみの研究での採用には困難です.

ただし、現在のリスク モデルの制限の程度は、隣接する図で明らかです。 ブルガダ症候群と中止されたSCDの患者は、現在の技術によって高/中/低リスクに分類され、ほとんどのSCDイベントは低リスクと考えられていた患者に発生します. V-CoS スコアは、95% のカットオフでこれらのグループを非常によく区別しているようです。

現在の研究の理論的根拠ブルガダ症候群のリスク層別化をサポートする他の方法がない場合、V-CoS スコアは臨床医にとって魅力的です。 臨床ツールとしての V-CoS スコアの使用をサポートするには、「偽陰性」の発生率が低いことを確認するためのより大きなシリーズと、「偽陽性」につながる可能性のある他の心臓病状のより詳細な調査が必要です。

元の仮説 V-CoS スコアは、ブルガダ症候群で VT/VF の素因となる活性化の顕著な異質性を識別するための再現性のある特定の方法です。

これは後ろ向きコホート研究になります。 3年間続く見込みです。 全100科目になります。

この仮説は、一連のサブスタディによって対処されます。

i) SCD のリスクが低いと考えられる患者 (対照) を募集して、これらの患者の V-CoS スコアが 95 を超えることを確認します。

前述の予備研究では、対照群は比較的均一で、SCD が唯一の差別化パラメーターでした。 ただし、臨床診療中には、他のさまざまな心臓の異常が発生する可能性があります。 私たちの主な仮説は、SCDのリスクがあることが知られている患者のグループのみがV-CoSスコアを持つと予測します

1. 他の不整脈のために ECGi システムでアブレーションを受けている患者 (n=10) - これらの患者は、元のコントロールと同様であり、コントロールの繰り返しセットを提供します。
2. ECGi システムによるアブレーションを受けている心房細動患者 (n=10)。 これらの患者は高齢で、RR 間隔がさまざまであるため、V-CoS が誤って低くなる可能性があります。
3. 病状がないことが確認された Brugada 患者の近親者 (n=10) - これらの患者は「真の正常」に最も近く、特発性 VF 家系の代理対照群となる可能性があります。
4. 左心室機能の完全な回復と完全な血行再建術を伴う院外心停止プライマリ PCI (n = 10) - このグループの目的は、SCD グループで検出された変化が SCD イベントに二次的なものではないことを確認することです。 これらは、冠動脈閉塞に続発する心停止を起こした患者ですが、正常な LGE-MRI で完全に回復し、ICD の適応はありません。
5. 運動性肥大 (n=10) - エリート アスリートは、多くの場合、安静時に生理学的な LVH と異常な心電図を示します。 これらの活性化の変化が V-CoS の減少につながるかどうかは不明です。

ii) SCDのリスクが高い患者は、これらの患者がV-CoSスコアを持っていることを確認するために募集されます

私たちの主な仮説は、SCDのリスクがあるすべての患者で伝導の異常が発生するはずであるというものでした。 したがって、SCDグループには、さまざまな根本的な病状によって引き起こされたSCD患者が含まれていました。 V-CoS スコアが前向き研究なしで Brugada リスク層別化に使用される場合、ROC データがより大きな患者シリーズに当てはまることを確認する必要があります。 予備調査結果を検証するために、VT / VTの以前のSCDまたはICD治療を受けた50人のブルガダ患者を募集することを目指します。 これらの対照群は、パート (i) の (a) と (c) です。 この患者数の増加は、ROC データの威力を高めます。

iii) 最低の V-CoS スコアを特定するための代替技術

予備研究では、ETT およびチルト テストを、心室基質の「不整脈形成」変化を生成するための外部トリガーとして使用しました。 ETTがより深刻な変化を引き起こすことがわかったため、研究ではこれに焦点を当てました. ただし、ほとんどの不整脈は心室異所性によって引き起こされます。 V-CoS スコアと未熟児心室異所性との関係はテストしていません。 異所性によってより低いスコアが生成される場合、患者の最低 V-CoS スコアを識別するための推奨される方法として使用できます。 さらに、運動トレッドミルテストを実施するのに身体的な困難を抱えている個人をリスク層別化する別の方法も提供する可能性があります.

被験者の登録: 参加者はインペリアル カレッジ ヘルスケアから識別されます。

心臓病外来診療所および選択的カテーテルスケジューリングオフィス:- 心房および心室転位、房室結節再突入頻脈および心房細動に対する電気生理学的カテーテル研究 +/- アブレーションが予定されている患者。 ICHNT は現在、これらの疾患に対して年間約 650 件の処置を行っています。

心臓病棟:- 院外心停止で入院し、一次 PCI による完全な血行再建術を受け、左心室機能が完全に回復した個人。 ICHNT の Hammersmith Hospital は、三次プライマリ PCI サービスを提供し、年間 OOHVF 逮捕に対して推定 40 件の PCI を実施しています。

遺伝性心疾患サービス: - このサービスでは、現在、約 150 例の BrS が確認されており、そのうち 32 例は ICD インプラントを使用しており、監視下にあり、影響を受けた個人の親族に包括的なスクリーニング サービスを提供しています。 BrS患者の影響を受けていない親族、および院外心停止を生き延びたBrS患者、または以前に適切なICD治療を受けたことがある人が募集されます。 また、St George's Healthcare NHS Trust および Barts Health NHS Trust で以前に SCD イベントを行った BrS 患者の募集も予定しています。

スポーツチーム:- エリートアスリートはスポーツチームから採用されます。

研究プロトコル: 心臓調査ユニットへの半日の訪問の一環として、患者は ECGi ベストを使用した非侵襲的研究を受けます。 252 電極ベストが個人に適用され、非造影胸部 CT スキャンを受けます。 これには、15 回の標準的な胸部 X 線または 6 か月の自然バックグラウンド放射線に相当する低線量の放射線が含まれます。

i) 非侵襲的なプログラムされた刺激は、ICD を使用している患者に対して実行され、この手順について特別にカウンセリングを受け、同意されています。

ii) すべての患者は、運動トレッドミル テスト プロトコルを受けます。ブルース プロトコルを実施する前に、仰臥位での安静時のベースライン記録を行います。年。 これらの目標のいずれかが達成されると、参加者はアーティファクト ノイズを最小限に抑えるために仰臥位に戻されますが、ECGi 記録はピーク運動後の 10 分間の回復期間で実行されます。

iii) EP 検査を受けている患者の場合、RV 頂点からのペーシングは、拡張期閾値の 2 倍で実行され、エクストラの検出と増分心室ペーシングにより、アブレーションを実行する前に心室 CoS スコアを測定します。