Możliwość poprawy stratyfikacji ryzyka w zespole Brugadów (FIRST-BrS)

Szacuje się, że każdego roku w Wielkiej Brytanii nagle umiera około 600 pozornie sprawnych i zdrowych osób w wieku poniżej 35 lat. Wiele z tych nagłych zgonów sercowych (SCD) u młodych jest wynikiem dziedzicznych chorób serca (ICC), z których większość jest bezpośrednią konsekwencją pojedynczych mutacji w kanałach jonowych sarkolemmy (np. zespół Brugadów – BrS, zespół długiego QT – LQTS), interkalowane białka dysku (arytmogenna kardiomiopatia prawej komory – ARVC) lub sarkomer serca (kardiomiopatia przerostowa – HCM) Słabe korelacje genotyp-fenotyp, częściowo z powodu niepełnej penetracji, zmiennej ekspresji, roli modyfikatorów genów i zewnętrznych czynników środowiskowych, ogranicza wykorzystanie składu genetycznego jednostki w podstawowym zadaniu, jakim jest przewidywanie ryzyka zgonu. W rezultacie identyfikacja osób z grupy wysokiego ryzyka, które powinny otrzymać wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (ICD), nadal stanowi duże wyzwanie.

W zespole Brugadów dane kontrolne z największych rejestrów ujawniają spontaniczny wzorzec BrS typu I (uniesienie odcinka ST w przednich odprowadzeniach) w elektrokardiogramie (EKG) i/lub omdlenia w wywiadzie jako niezależne predyktory zdarzeń SCD. Są one wykorzystywane w konwencjonalnej stratyfikacji ryzyka w celu identyfikacji osób o wysokim ryzyku. Przy takim podejściu, niskie ryzyko ma roczną stopę SCD poniżej 0,5%, a wysokie ryzyko ma roczną stopę SCD ~1% 3,8,9. Dlatego zdarzenia SCD w niewyselekcjonowanej populacji BrS są nie tylko stosunkowo niskie, ale różnice w częstości zdarzeń między tymi, które są postrzegane jako obarczone wysokim i niskim ryzykiem, są niewielkie, co podkreśla ograniczenia obecnej stratyfikacji ryzyka. Tak więc obliczenia czułości i swoistości do przewidywania ryzyka SCD na podstawie omdlenia wynoszą 61%/52%, a spontanicznego typu I BrS EKG wynosi 86%/36% 10.

Wśród osób zgłaszających się z SCD znaczna część osób nie ma spontanicznego wzorca BrS typu I ani wcześniejszych omdleń i zostałaby uznana za grupę niskiego ryzyka. Tylko 50% uczestników rejestru FINGER z wcześniejszymi zdarzeniami SCD miało spontaniczny wzorzec BrS typu I. Podobnie w badaniu obejmującym 50 probantów z SCD z rodzinną diagnozą BrS, tylko u 20% występowały wcześniejsze omdlenia, a wśród osób z przedśmiertnym zapisem EKG tylko u 20% wystąpił spontaniczny typ I. Odzwierciedla to nasze własne doświadczenia z kohortą 149 pacjentów z BrS; mamy 10 osób ze zdarzeniami SCD, z których tylko 1 ma spontaniczny wzorzec BrS typu I i/lub omdlenia w wywiadzie.

Wszystkie te dane wydają się konsekwentnie sugerować, że większość zdarzeń SCD występuje w większej kohorcie „niskiego ryzyka”, dodatkowo podkreślając ograniczenia obecnej stratyfikacji ryzyka.

Decyzję o wszczepieniu ICD należy rozważyć pod kątem ryzyka powikłań. Obecnie odpowiednią terapię stosuje się u około 12%, co jest wartością wyższą niż częstość zdarzeń SCD; jest to zgodne z normalną funkcją ICD polegającą na „nadmiernym leczeniu” komorowych zaburzeń rytmu, które nie byłyby trwałe. Zgłaszano niewłaściwe wskaźniki wstrząsów w zakresie od 5 do 37% w zależności od czasu obserwacji, a także zgony z powodu niewłaściwego wstrząsu terapeutycznego. Awaria elektrody wystąpiła również u 29% z 378 pacjentów z BrS w ciągu 10 lat obserwacji. Wszczepienie większej liczby ICD w celu zrekompensowania ograniczeń stratyfikacji ryzyka może jedynie zwiększyć zachorowalność, a nawet śmiertelność z powodu niewłaściwej terapii i powikłań.

Zrozumienie mechanizmów elektrofizjologicznych leżących u podstaw śmiertelnych zaburzeń rytmu w zespole Brugadów może pomóc w opracowaniu bardziej obiektywnych metod identyfikacji pacjentów najbardziej narażonych na SCD. Obecnie istnieją dwie hipotezy. „Hipoteza repolaryzacji” została sformułowana na podstawie eksplantowanych eksperymentów komorowych u psów. Ekspozycja na blokery kanału sodowego powodowała utratę kopuły potencjału czynnościowego (AP) i skrócenie czasu trwania AP w nasierdziu prawej komory, ale nie we wsierdziu, tworząc przezścienny gradient napięcia, który hipotetycznie tworzyłby podłoże do ponownego wejścia. W przeciwieństwie do tego, zwolennicy „hipotezy depolaryzacji” postulują, że spowolnione przewodzenie spowodowane zmniejszoną funkcją dośrodkowego prądu sodowego leży u podstaw arytmogennej tendencji w BrS. Badania mapowania w modelach z nokautem SCN5A wykazały, że nieprawidłowości przewodzenia przyczyniają się do arytmogenezy komorowej. Istnieją również dane ludzkie potwierdzające tę hipotezę z regionalnym opóźnieniem przewodzenia i frakcjonowanymi elektrogramami w RVOT. Główny problem z mechanizmami arytmogennymi zaproponowanymi powyżej dla obu BrS polega na tym, że nie odpowiadają one na krytycznie ważne pytanie kliniczne: dlaczego niektóre osoby z ICC są bardziej predysponowane do SCD niż inne z tym samym schorzeniem?

Dodatkowym czynnikiem złożonym jest obserwacja, że ​​u pacjentów z ICC SCD jest często wyzwalany przez nagłe zmiany statusu autonomicznego lub metabolicznego. SCD w zespole Brugadów często występuje w spoczynku, gdy dominuje napięcie nerwu błędnego oraz podczas epizodów gorączki. Typowe zmiany Brugadów w EKG mogą zostać zdemaskowane lub nasilone przez stymulację nerwu błędnego, leki parasympatykomimetyczne, leki przeciwadrenergiczne lub stymulatory receptora α-adrenergicznego i zmniejszone przez ćwiczenia lub wlew izoproterenolu. Sugeruje to, że badanie reakcji substratu elektrofizjologicznego na zewnętrzne czynniki stresogenne może zidentyfikować osoby zagrożone SCD. Rzeczywiście, labilna lub przesadna odpowiedź elektrofizjologiczna na zewnętrzne czynniki stresogenne może reprezentować ostateczną wspólną ścieżkę predysponującą do SCD w ICC, niezależnie od konkretnego genotypu, zespołu lub diagnozy.

Aby zbadać tę hipotezę, przyznano grant BHF na wykorzystanie nieinwazyjnego obrazowania elektrokardiograficznego (EKGi) w celu zrozumienia wpływu zewnętrznych czynników stresogennych na przewodzenie komorowe. Podczas PG/15/20/31339 wykazaliśmy zmiany w interwale regeneracji po aktywacji (ARI) u pacjentów z przerwanym SCD, ale były one widoczne tylko podczas szczytowego wysiłku. Odkrycia te były zgodne z modelami matematycznymi przewidującymi, że niejednorodność repolaryzacji i wynikające z niej nieprawidłowości przewodzenia predysponują do aktywacji fibrylacji. To wzbudziło prawdopodobieństwo, że nieprawidłowości ARI podczas ćwiczeń mogą być podstawą narzędzia do stratyfikacji ryzyka. Jednak pomiary ARI są pracochłonne, dlatego opracowaliśmy nowatorską technikę szybkiego identyfikowania nieprawidłowości przewodzenia. Ten system wykorzystuje kamizelkę z 252 elektrodami i oblicza wygląd elektrogramu jednobiegunowego nasierdziowego na podstawie elektrogramów powierzchni ciała i tomografii komputerowej o niskiej rozdzielczości. Dane z tego badania wykazały, że u pacjentów z wcześniejszym VT/VF rozwijają się heterogeniczność przewodzenia po wysiłku. W przykładzie wykorzystano nieinwazyjne EKGi do opracowania nowego narzędzia do stratyfikacji ryzyka o nazwie „Test stabilności przewodzenia komorowego”. Poniższy rysunek pokazuje, w jaki sposób dane z kamizelki elektrodowej (A) generują potencjały powierzchniowe ciała (B), rekonstruują elektrogramy nasierdziowe na modelu tułowia wygenerowanym przez tomografię komputerową (C), a następnie rzutują je na trójwymiarową powierzchnię serca (D). Porównanie uderzeń podczas spoczynku i ćwiczeń daje ocenę, jak stabilne pozostaje przewodzenie podczas szczytowego wysiłku (E).

Dolny panel w (E) pokazuje wiele nieprawidłowych obszarów w kolorze czerwonym/niebieskim podczas szczytowego wysiłku u pacjenta z wcześniej przerwanym SCD – żadne badania kardiologiczne nie były w stanie wykryć nieprawidłowości. W górnym panelu (kontrola) przewodzenie pozostaje stabilne, oznaczone białymi obszarami. Zmiany te można wykorzystać do matematycznego wygenerowania wyniku V-CoS. Poniższe wykresy to wyniki uzyskane od 62 pacjentów porównujących wyniki V-CoS między osobami, które przeżyły SCD (idiopatyczne (iVF), Brugada (BrS), kardiomiopatia przerostowa (HCM) (30 pkt.)) z grupą kontrolną (serce normalne lub BrS/HCM niskiego ryzyka według aktualnej stratyfikacja ryzyka (32 pacjentów).

Test stabilności przewodzenia komorowego przypisuje wynik V-CoS wynoszący „100”, gdy wzorce przewodzenia podczas szczytowego wysiłku są takie same jak w spoczynku, a mediana wyniku spada poniżej „95” u osób, które przeżyły SCD z powodu >5% aktywacji nieprawidłowe podczas szczytowego wysiłku. Gdyby stratyfikacja ryzyka była oparta na wyniku V-CoS po ćwiczeniu, moglibyśmy osiągnąć czułość i swoistość odpowiednio 90% i 73%, co jest znacznie lepsze niż obecne metody stratyfikacji ryzyka, jak pokazano w sąsiedniej tabeli.

Idealnym następnym krokiem byłoby badanie prospektywne mające na celu zweryfikowanie V-CoS Score jako wiarygodnego narzędzia do stratyfikacji ryzyka. Niestety, niska częstość występowania zespołu Brugadów w populacji ogólnej stanowiłaby wyzwanie dla rekrutacji do badania przeprowadzonego wyłącznie w Wielkiej Brytanii.

Jednak zakres ograniczeń obecnych modeli ryzyka jest widoczny na sąsiednim rysunku. Pacjenci z zespołem Brugadów i SCD po aborcji zostali sklasyfikowani zgodnie z obecnymi technikami jako osoby wysokiego/średniego/niskiego ryzyka, a większość zdarzeń SCD występuje u pacjentów, których ryzyko zostałoby uznane za niskie. Wynik V-CoS wydaje się bardzo dobrze różnicować te grupy przy odcięciu 95%.

UZASADNIENIE BIEŻĄCEGO BADANIA Wobec braku jakiejkolwiek innej metody wspierania stratyfikacji ryzyka w zespole Brugadów, ocena V-CoS byłaby atrakcyjna dla klinicystów. Aby wesprzeć wykorzystanie wyników V-CoS jako narzędzia klinicznego, wymagana jest większa seria w celu potwierdzenia niskiej częstości występowania „fałszywych wyników ujemnych” i bardziej szczegółowe badanie innych patologii serca, które mogą prowadzić do „fałszywych wyników dodatnich”.

ORYGINALNA HIPOTEZA Wynik V-CoS jest powtarzalną i specyficzną metodą identyfikacji wyraźnych heterogeniczności aktywacji predysponujących do VT/VF w zespole Brugadów.

Będzie to retrospektywne badanie kohortowe. Oczekuje się, że potrwa 3 lata. W sumie będzie 100 przedmiotów.

Hipoteza zostanie omówiona w serii badań cząstkowych:

i) Pacjenci uznani za obarczonych niskim ryzykiem SCD (grupa kontrolna) zostaną zrekrutowani w celu potwierdzenia, że ​​ci pacjenci mają wynik V-CoS >95

W opisanym wcześniej badaniu wstępnym grupa kontrolna była stosunkowo jednorodna, a SCD było jedynym parametrem różnicującym. Jednak w praktyce klinicznej może wystąpić szereg innych nieprawidłowości kardiologicznych. Nasza pierwotna hipoteza przewidywałaby, że tylko grupy pacjentów, o których wiadomo, że są zagrożone SCD, miałyby wynik V-CoS

1. Pacjenci poddawani ablacji za pomocą systemu EKGi z powodu innych zaburzeń rytmu serca (n=10) — ci pacjenci będą podobni do naszej pierwotnej grupy kontrolnej i zapewnią powtórzony zestaw kontroli.
2. Pacjenci z AF poddawani ablacji za pomocą systemu EKGi (n=10). Pacjenci ci będą starsi i będą mieli różne odstępy RR, co może powodować fałszywie niskie wartości V-CoS.
3. Krewni pacjentów z Brugadami z potwierdzonym brakiem patologii (n=10) – ci pacjenci będą najbliżsi „prawdziwej normy” i mogą stanowić zastępczą grupę kontrolną dla rodzin z idiopatycznym VF.
4. Pozaszpitalna pierwotna PCI z zatrzymaniem krążenia z pełnym przywróceniem funkcji lewej komory i pełną rewaskularyzacją (n=10) – celem tej grupy jest potwierdzenie, że zmiany wykryte w naszej grupie SCD nie są wtórne do zdarzenia SCD. Są to pacjenci, u których wystąpiło zatrzymanie krążenia wtórne do okluzji wieńcowej, ale w pełni wyzdrowiali po prawidłowym LGE-MRI i bez wskazań do wszczepienia ICD.
5. Hipertrofia atletyczna (n=10) — Elitarni sportowcy często mają fizjologiczny LVH i nieprawidłowe zapisy EKG w spoczynku. Nie jest jasne, czy te zmiany w aktywacji doprowadzą do zmniejszenia V-CoS.

ii) Pacjenci z wysokim ryzykiem SCD będą rekrutowani w celu potwierdzenia, że ​​ci pacjenci mają wynik V-CoS

Nasza podstawowa hipoteza była taka, że ​​u wszystkich pacjentów zagrożonych SCD powinny wystąpić nieprawidłowości przewodzenia. Dlatego grupa SCD obejmowała pacjentów z SCD spowodowanym szeregiem podstawowych patologii. Jeśli punktacja V-CoS ma być wykorzystana do stratyfikacji ryzyka Brugadów bez badania prospektywnego, musimy potwierdzić, że dane ROC są prawdziwe dla większej serii pacjentów. Naszym celem będzie rekrutacja 50 pacjentów z Brugadami, u których wcześniej stosowano terapię SCD lub ICD z powodu VT/VT w celu potwierdzenia wstępnych ustaleń. Grupą kontrolną dla nich będą (a) i (c) z części (i). Ten wzrost liczby pacjentów zwiększy moc danych ROC.

iii) Alternatywne techniki identyfikacji najniższego wyniku V-CoS

We wstępnym badaniu wykorzystaliśmy testy ETT i Tilt jako zewnętrzny czynnik wywołujący „arytmogenne” zmiany w podłożu komorowym. Odkryliśmy, że ETT spowodował głębsze zmiany, dlatego skupiliśmy się na tym w naszym badaniu. Jednak większość arytmii jest wywoływana przez ektopy komorowe. Nie testowaliśmy związku między wynikiem V-CoS a wcześniactwem ektopii komorowej. Jeśli ektopia może generować niższe wyniki, może być stosowana jako preferowana metoda identyfikacji najniższego wyniku V-CoS pacjenta. Ponadto może również zapewnić inny sposób stratyfikacji ryzyka osób, które mają fizyczne trudności w wykonaniu testu wysiłkowego na bieżni.

Rejestracja na przedmiot: Uczestnicy zostaną zidentyfikowani z Imperial College Healthcare.

Poradnie kardiologiczne i dyżury planowe cewnikowania: - Pacjenci kwalifikowani do elektrofizjologicznych badań cewnikowych +/- ablacja z powodu ektopii przedsionkowo-komorowej, częstoskurczu nawrotowego w węźle przedsionkowo-komorowym i migotania przedsionków. ICHNT przeprowadza obecnie około 650 procedur w przypadku tych schorzeń rocznie.

Oddziały stacjonarne kardiologii: - Osoby przyjęte z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia, które przeszły pełną rewaskularyzację z pierwotną PCI i pełne przywrócenie funkcji lewej komory. Szpital Hammersmith w ICHNT zapewnia pierwszorzędowe usługi PCI i wykonuje szacunkowo 40 PCI w przypadku zatrzymania OOHVF rocznie.

Usługa dziedzicznych chorób serca:- Usługa ma obecnie około 150 potwierdzonych przypadków BrS, 32 z implantami ICD, pod nadzorem i zapewnia kompleksową usługę badań przesiewowych dla krewnych osób dotkniętych chorobą. Rekrutowani będą zdrowi krewni pacjentów z BrS i pacjentów z BrS, którzy przeżyli pozaszpitalne zatrzymanie krążenia lub którzy wcześniej otrzymali odpowiednią terapię ICD. Będziemy również starać się rekrutować pacjentów z BrS z wcześniejszymi zdarzeniami SCD w St George's Healthcare NHS Trust i Barts Health NHS Trust.

Drużyny sportowe: - elitarni sportowcy będą rekrutowani z drużyn sportowych.

Protokół badania: W ramach półdniowej wizyty na oddziale kardiologicznym pacjenci zostaną poddani nieinwazyjnym badaniom z użyciem kamizelki EKGi. Kamizelka z elektrodą 252 zostanie założona na osobę, a następnie zostanie poddana tomografii komputerowej klatki piersiowej bez kontrastu. Obejmuje to niską dawkę promieniowania odpowiadającą 15 standardowym prześwietleniom klatki piersiowej lub 6 miesiącom naturalnego promieniowania tła.

i) Nieinwazyjna zaprogramowana stymulacja zostanie przeprowadzona u osób z ICD, które otrzymały specjalne porady i zgodę na tę procedurę.

ii) Wszyscy pacjenci zostaną poddani protokołowi testu na bieżni wysiłkowej: spoczynkowy zapis linii bazowej w pozycji leżącej zostanie przeprowadzony przed wykonaniem protokołu Bruce'a w celu uzyskania przez daną osobę maksymalnej wydolności wysiłkowej lub osiągnięcia 100% maksymalnego docelowego tętna przez wiek. Po osiągnięciu któregokolwiek z tych celów uczestnicy zostaną umieszczeni z powrotem w pozycji leżącej, aby zminimalizować szum artefaktów, podczas gdy zapisy EKGi będą wykonywane po szczytowym wysiłku i przez 10 minut na regenerację.

iii) W przypadku pacjentów poddawanych badaniom EP stymulacja od wierzchołka RV będzie wykonywana przy dwukrotności progu rozkurczowego z wykrywanymi dodatkowymi impulsami i narastającą stymulacją komorową w celu pomiaru wyników komorowych CoS przed wykonaniem ablacji