Brugada Syndrome의 위험 계층화 개선 가능성 (FIRST-BrS)

매년 영국에서 35세 미만의 건강하고 건강해 보이는 개인 약 600명이 갑자기 사망하는 것으로 추정됩니다. 이러한 젊은 심장 돌연사(SCD)의 대부분은 유전성 심장 질환(ICC)의 결과이며, 그 중 대부분은 다음과 같습니다. sarcolemmal 이온 채널의 단일 돌연변이의 직접적인 결과(예: 브루가다 증후군 - BrS, 긴 QT 증후군 - LQTS), 삽입된 디스크 단백질(부정맥성 우심실 심근병증 - ARVC) 또는 심장 근절(비대성 심근병증 - HCM) 불완전한 침투, 다양한 표현력, 역할 유전자 변형 인자와 외부 환경 요인으로 인해 사망 위험을 예측하는 핵심 작업에서 개인의 유전적 구성을 사용하는 것이 제한됩니다. 결과적으로 이식형 제세동기(ICD)를 받아야 하는 고위험 개인을 식별하는 것은 여전히 ​​중요한 과제입니다.

Brugada Syndrome에서 가장 큰 레지스트리의 후속 데이터는 심전도(ECG) 및/또는 SCD 사건에 대한 독립적인 예측인자인 실신 병력에서 자발적인 Type I BrS 패턴(전방 리드의 ST 상승)을 나타냅니다. 이들은 고위험군을 식별하기 위해 기존의 위험 계층화에 사용됩니다. 이 접근법에 따르면 저위험군은 연간 SCD 비율이 0.5% 미만이고 고위험군은 연간 SCD 비율이 ~1%입니다 3,8,9. 따라서 선택되지 않은 BrS 모집단의 SCD 사건은 상대적으로 낮을 뿐만 아니라 고위험군과 저위험군 사이의 사건 발생률 차이가 작아 현재 위험 계층화의 한계를 강조합니다. 따라서, 실신을 사용하여 SCD 위험을 예측하기 위한 민감도 및 특이도 계산은 61%/52%이고 자발적 유형 I BrS ECG 패턴의 경우 86%/36% 10입니다.

SCD를 나타내는 개인 중 상당 부분의 개인이 자발적인 Type I BrS 패턴이나 이전 실신이 없으며 위험이 낮은 것으로 간주됩니다. 이전 SCD 이벤트가 있는 FINGER 레지스트리 참가자의 50%만이 자발적인 유형 I BrS 패턴을 가졌습니다. 유사하게 BrS의 가족 진단을 받은 50명의 SCD 프로밴드에 대한 연구에서, 단지 20%만이 사전 실신의 병력이 있었고 생전 ECG를 가진 사람들의 20%만이 자발적인 유형 I 패턴을 가졌습니다. 이것은 149명의 BrS 환자 코호트에 대한 우리 자신의 경험을 반영합니다. 우리는 SCD 사건이 있는 10명의 개인을 가지고 있으며, 그 중 1명만이 자발적인 Type I BrS 패턴 및/또는 실신 병력을 가지고 있습니다.

이러한 모든 데이터는 대부분의 SCD 사건이 더 큰 '저위험' 코호트에서 발생한다는 것을 지속적으로 시사하는 것으로 보이며, 현재 위험 계층화의 한계를 더욱 강조합니다.

ICD를 이식하기로 한 결정은 합병증의 위험과 비교하여 평가해야 합니다. 현재 적절한 치료는 약 12%에서 발생하며 이는 SCD 발생률보다 높습니다. 이것은 지속되지 않았을 정상적인 ICD 기능 '과다 치료' 심실 부정맥과 일치합니다. 부적절한 충격 비율은 추적 시간에 따라 5-37% 사이로 보고되었으며 부적절한 치료 충격으로 인한 사망이 보고되었습니다. 납 실패는 10년 추적 조사에서 378명의 BrS 환자 중 29%에서도 발생했습니다. 위험 계층화의 한계를 보상하기 위해 더 많은 ICD를 이식하면 부적절한 치료 및 합병증으로 인한 이환율과 심지어 사망률이 증가할 수 있습니다.

Brugada Syndrome에서 치명적인 부정맥의 전기생리학적 메커니즘을 이해하면 SCD의 위험이 가장 높은 환자를 식별하는 보다 객관적인 수단을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. 현재 두 가지 가설이 있습니다. "재분극 가설"은 외식한 송곳니 심실 실험에서 공식화되었습니다. 나트륨 채널 차단제에 노출되면 활동 전위(AP) 돔의 손실이 발생하고 우심실 심외막에서 AP 지속 시간이 단축되지만 심내막에서는 그렇지 않아 재진입을 위한 기질을 가설적으로 형성하는 벽간 전압 구배가 생성됩니다. 대조적으로, "탈분극화 가설"의 지지자들은 감소된 내부 나트륨 전류 기능에 의해 야기된 느린 전도가 BrS에서 부정맥 유발 경향의 기초가 된다고 가정합니다. SCN5A 녹아웃 모델의 매핑 연구는 전도 이상이 심실 부정맥 발생에 기여하는 것으로 나타났습니다. 또한 RVOT에서 지역 전도 지연 및 분할 전기도와 함께 이 가설을 뒷받침하는 인간 데이터가 있습니다. 두 BrS에 대해 위에서 제안된 부정맥 유발 메커니즘의 주요 문제는 매우 중요한 임상 질문을 다루지 않는다는 것입니다. ICC를 가진 일부 개인이 동일한 조건을 가진 다른 사람보다 SCD에 더 취약한 이유는 무엇입니까?

추가 복합 요인은 ICC 환자에서 SCD가 종종 자율 또는 대사 상태의 갑작스러운 변화에 의해 유발된다는 관찰입니다. Brugada 증후군의 SCD는 미주 긴장도가 우세할 때와 열이 나는 동안 종종 휴식 중에 발생합니다. 전형적인 Brugada ECG 변화는 미주신경 자극, 부교감신경흥분제, 항아드레날린성 약물 또는 α-아드레날린성 수용체 자극제에 의해 가려지거나 강화될 수 있으며 운동 또는 이소프로테레놀 주입에 의해 감소될 수 있습니다. 이것은 외부 스트레스 요인에 대한 전기생리학적 기질의 반응을 연구하는 것이 SCD의 위험이 있는 개인을 식별할 수 있음을 시사합니다. 실제로, 외부 스트레스 요인에 대한 불안정하거나 과장된 전기 생리학적 반응은 특정 유전자형, 증후군 또는 진단에 관계없이 ICC에서 SCD에 걸리기 쉬운 최종 공통 경로를 나타낼 수 있습니다.

이 가설을 조사하기 위해 심실 전도에 대한 외부 스트레스 요인의 영향을 이해하기 위해 비침습적 심전도 영상(ECGi)을 사용하도록 BHF 프로젝트 보조금이 수여되었습니다. PG/15/20/31339 동안, 우리는 중단된 SCD 환자의 활성화 회복 간격(ARI)의 변화를 시연했지만, 이는 최대 운동에서만 분명했습니다. 이러한 발견은 재분극의 이질성과 그에 따른 전도 이상이 세동 활성화에 소인이 될 것이라고 예측하는 수학적 모델과 일치했습니다. 이것은 운동으로 인한 ARI 이상이 위험 계층화 도구의 기초가 될 수 있는 가능성을 높였습니다. 그러나 ARI 측정은 노동 집약적이므로 전도 이상을 신속하게 식별할 수 있는 새로운 기술을 개발했습니다. 이 시스템은 252-전극 조끼를 사용하고 체표면 전기도와 저해상도 CT에서 심외막 단극 전기도의 모양을 계산합니다. 이 연구의 데이터는 이전에 VT/VF가 있는 환자가 운동 후 전도에서 이질성을 발달시킨다는 것을 보여주었습니다. 이 예에서는 비침습적 ECGi를 사용하여 '심실 전도 안정성 테스트'라는 새로운 위험 계층화 도구를 개발했습니다. 아래 그림은 전극 조끼(A)의 데이터가 신체 표면 전위(B)를 생성하고 심장외막 전기도를 CT 생성 몸통 모델(C)로 재구성한 다음 이를 3D 심장 표면(D)에 투사하는 방법을 보여줍니다. 휴식과 운동 중 비트를 비교하면 최대 운동(E)에서 전도가 얼마나 안정적인지 평가할 수 있습니다.

(E)의 하단 패널은 이전에 중단된 SCD가 있는 환자의 최대 운동 시 빨간색/파란색으로 표시된 여러 비정상적인 영역을 보여줍니다. 심장 조사에서 이상을 감지할 수 없었습니다. 상단 패널(제어)에서 전도는 안정적으로 유지되며 흰색 영역으로 표시됩니다. 이러한 변경 사항을 사용하여 V-CoS 점수를 수학적으로 생성할 수 있습니다. 아래 그래프는 SCD 생존자(특발성(iVF), 브루가다(BrS), 비대성 심근병증(HCM)(30점))와 대조군(정상 심장 또는 저위험 BrS/HCM)의 V-CoS 점수를 현재 기준으로 비교한 62명의 환자 결과입니다. 위험 계층화(32명의 환자).

심실 전도 안정성 테스트는 최대 운동 시 전도 패턴이 휴식 시와 동일할 때 V-CoS 점수 '100'을 할당하고 활성화의 5% 초과로 인해 SCD 생존자에서 중간 점수가 '95' 아래로 떨어집니다. 피크 운동에서 비정상. 위험 계층화가 운동 후 V-CoS 점수를 기반으로 하는 경우, 각각 90% 및 73%의 민감도 및 특이도를 달성할 수 있으며, 이는 인접한 표에 표시된 현재 위험 계층화 방법보다 훨씬 우수합니다.

이상적인 다음 단계는 V-CoS 점수를 신뢰할 수 있는 위험 계층화 도구로 검증하기 위한 전향적 연구입니다. 불행하게도, 일반 인구에서 Brugada 증후군의 낮은 발병률은 영국만의 연구에서 모집하기 어려울 것입니다.

그러나 현재 위험 모델의 한계 범위는 옆 그림에서 분명합니다. Brugada 증후군 및 중단된 SCD 환자는 현재 기술에 따라 고/중/저 위험으로 분류되었으며 대부분의 SCD 사건은 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자에서 발생합니다. V-CoS 점수는 95%의 컷오프에서 이러한 그룹을 매우 잘 구별하는 것으로 보입니다.

현재 연구의 근거 Brugada 증후군에서 위험 계층화를 지원하는 다른 방법이 없는 경우 V-CoS 점수는 임상의에게 매력적일 것입니다. V-CoS 점수를 임상 도구로 사용하려면 '위음성'의 낮은 발생률을 확인하고 '위양성'으로 이어질 수 있는 다른 심장 병리학에 대한 더 자세한 탐색을 확인하는 더 큰 시리즈가 필요합니다.

원본 가설 V-CoS 점수는 브루가다 증후군에서 VT/VF에 걸리기 쉬운 활성화의 현저한 이질성을 식별하기 위한 재현 가능하고 구체적인 방법입니다.

이것은 후 향적 코호트 연구가 될 것입니다. 3년 동안 지속될 것으로 예상됩니다. 총 100과목이 출제됩니다.

가설은 일련의 하위 연구에 의해 다루어질 것입니다.

i) SCD(대조군) 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자를 모집하여 이 환자의 V-CoS 점수 >95를 확인합니다.

앞에서 설명한 예비 연구에서 대조군은 SCD가 유일한 차별화 매개변수로 상대적으로 동질적이었습니다. 그러나 임상 실습 중에 다른 다양한 심장 이상이 있을 수 있습니다. 우리의 기본 가설은 SCD의 위험이 있는 것으로 알려진 환자 그룹만 V-CoS 점수를 가질 것이라고 예측합니다.

1. 다른 부정맥에 대해 ECGi 시스템으로 절제를 받는 환자(n=10) - 이 환자는 원래 대조군과 유사하며 대조군의 반복 세트를 제공합니다.
2. ECGi 시스템으로 절제술을 받는 심방세동 환자(n=10). 이러한 환자는 나이가 더 많고 거짓으로 낮은 V-CoS를 유발할 수 있는 다양한 RR 간격을 갖습니다.
3. 병리가 확인되지 않은 Brugada 환자의 친척(n=10) - 이 환자들은 '진정한 정상'에 가장 가까울 것이며 특발성 VF 가족에 대한 대리 대조군이 될 수 있습니다.
4. 좌심실 기능의 완전한 회복 및 완전한 혈관재생술(n=10)을 동반한 병원외 심정지 일차 PCI - 이 그룹의 목적은 SCD 그룹에서 감지된 변화가 SCD 사건에 이차적이지 않음을 확인하는 것입니다. 이들은 관상동맥 폐쇄로 인해 심정지가 발생했지만 정상적인 LGE-MRI로 완전히 회복되었고 ICD에 대한 적응증이 없는 환자입니다.
5. 운동비대증(n=10) - 엘리트 운동선수는 휴식 시 생리적 LVH와 비정상 ECG를 보이는 경우가 많습니다. 활성화의 이러한 변화가 V-CoS의 감소로 이어질지는 확실하지 않습니다.

ii) SCD 위험이 높은 환자를 모집하여 V-CoS 점수가 있는지 확인합니다.

우리의 주요 가설은 SCD의 위험이 있는 모든 환자에서 전도 이상이 발생해야 한다는 것입니다. 따라서 SCD 그룹에는 다양한 기본 병리로 인해 발생한 SCD 환자가 포함되었습니다. 전향적 연구 없이 Brugada 위험 계층화에 V-CoS 점수를 사용하려면 ROC 데이터가 더 큰 환자 시리즈에 대해 참인지 확인해야 합니다. 우리는 예비 결과를 검증하기 위해 VT/VT에 대해 이전 SCD 또는 ICD 요법을 받은 50명의 Brugada 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다. 이에 대한 통제 그룹은 (i) 부분의 (a) 및 (c)입니다. 이러한 환자 수의 증가는 ROC 데이터의 힘을 증가시킬 것입니다.

iii) 가장 낮은 V-CoS 점수를 식별하기 위한 대체 기술

예비 연구에서 우리는 ETT 및 기울기 테스트를 심실 기판에서 '부정맥 발생' 변화를 일으키는 외부 트리거로 사용했습니다. 우리는 ETT가 더 심오한 변화를 일으킨다는 것을 발견했고 그래서 우리 연구에서 이것에 초점을 맞췄습니다. 그러나 대부분의 부정맥은 심실 이소성에 의해 유발됩니다. 우리는 V-CoS 점수와 심실 ectopy의 미숙아 사이의 관계를 테스트하지 않았습니다. 이소성으로 더 낮은 점수를 생성할 수 있는 경우 환자의 가장 낮은 V-CoS 점수를 식별하는 기본 방법으로 사용할 수 있습니다. 또한 러닝머신 운동 테스트를 수행하는 데 신체적 어려움이 있는 개인을 위험 계층화하는 또 다른 방법을 제공할 수도 있습니다.

주제 등록: 참가자는 Imperial College Healthcare에서 식별됩니다.

심장학 외래 진료소 및 선택적 카테터 예약 사무소:- 심방 및 심실 엑토피, 방실 결절 재진입 빈맥 및 심방 세동에 대한 전기생리학적 카테터 연구 +/- 절제가 예정된 환자. ICHNT는 현재 매년 이러한 조건에 대해 약 650개의 절차를 수행합니다.

심장학 입원 환자 병동:- 일차 PCI로 완전한 혈관재생술을 받고 좌심실 기능이 완전히 회복된 병원 밖 심장 마비로 입원한 개인. ICHNT의 해머스미스 병원은 3차 기본 PCI 서비스를 제공하고 매년 OOHVF 체포를 위해 약 40 PCI를 수행합니다.

상속된 심장 상태 서비스: - 이 서비스는 현재 약 150건의 BrS 확진 사례, 32건은 ICD 이식 사례를 감시 중이며 영향을 받은 개인의 친척을 위한 포괄적인 선별 서비스를 제공합니다. BrS 환자의 영향을 받지 않은 친척 및 병원 외 심정지에서 생존하거나 이전에 적절한 ICD 치료를 받은 BrS 환자를 모집합니다. 우리는 또한 St George's Healthcare NHS Trust 및 Barts Health NHS Trust에서 이전 SCD 이벤트가 있는 BrS 환자를 모집할 예정입니다.

스포츠 팀:- 스포츠 팀에서 엘리트 선수를 모집합니다.

연구 프로토콜: 반나절 심장 조사실 방문의 일환으로 환자는 ECGi 조끼로 비침습적 연구를 받게 됩니다. 252 전극 조끼를 개인에게 부착한 후 비조영 흉부 CT 스캔을 받게 됩니다. 여기에는 표준 흉부 X-레이 15회 또는 자연 배경 방사선 6개월에 해당하는 낮은 선량의 방사선이 포함됩니다.

i) 비침습적 프로그래밍 자극은 ICD 환자에게 수행되며 이 절차에 대해 특별히 상담 및 동의를 받았습니다.

ii) 모든 환자는 운동 러닝머신 테스트 프로토콜을 받게 됩니다. 개인이 최대 운동 능력을 달성하거나 최대 목표 심박수의 100%에 도달하도록 하는 목적으로 브루스 프로토콜을 수행하기 전에 누운 자세에서 휴식 기준선 기록을 수행합니다. 나이. 이러한 목표 중 하나를 달성하면 참가자는 인공 소음을 최소화하기 위해 앙와위 자세로 다시 배치되며 ECGi 기록은 최고 운동 후 및 10분의 회복 기간 동안 수행됩니다.

iii) EP 연구를 진행 중인 환자의 경우, 절제를 수행하기 전에 심실 CoS 점수를 측정하기 위해 심실 조율 증가 및 심실 조율 증가와 함께 이완기 역치의 2배에서 RV 정점에서 페이싱을 수행합니다.