健康な非肥満被験者および非アルコール性脂肪肝疾患の被験者におけるCB4211の第1a / 1b相試験

パート A および B の包含基準:

1. スクリーニング時の18歳から60歳までの、あらゆる人種の出産の可能性のない男性または女性。

   非出産の可能性のある女性は、病歴または閉経後（月経および卵胞刺激ホルモン（FSH）≧40 ミリ国際単位 (mIU)/L で、​​代替の医学的原因がない場合)。

2. -スクリーニング時の最小体重が50.0 kgで、18.0〜30.0 kg / m2のボディマス指数。
3. -健康で、病歴、身体検査、12誘導心電図、バイタルサイン測定、および臨床検査室評価からの臨床的に重要な所見がないことによって決定されます（先天性非溶血性高ビリルビン血症[たとえば、ギルバート症候群]は受け入れられません）スクリーニングまたはチェックインで治験責任医師（または被指名人）の評価による。
4. 男性は避妊に同意します。
5. -スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した体重（履歴による）を維持しています。

6. 以下に同意します。

   • スクリーニングからフォローアップ訪問まで減量プログラムを開始しない;
   • チェックインの7日前からフォローアップの訪問まで激しい運動を控えるため;
   • 研究期間中、一貫した食事習慣と運動ルーチンを維持する。
7. -スクリーニングおよびチェックイン時に、トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））と総ビリルビンが正常範囲内である必要があります。 他の実験室評価では、治験責任医師が異常または正常からの逸脱が臨床的に重要ではないと判断した場合にのみ、被験者を含めることができます。
8. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解し、喜んで署名し、研究制限を順守することができます。

パート A および B の除外基準:

1. -代謝、アレルギー、皮膚、肝臓、腎臓、血液、肺、心血管、胃腸、神経、呼吸器、内分泌、または精神障害の重大な病歴または臨床症状は、治験責任医師（または被指名人）によって決定されます。
2. -フリデリシア法（QTcF）を使用して心拍数に対して補正された臨床的に重要なECG異常またはQT間隔 スクリーニングまたはチェックインのいずれかで、男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上、またはQT異常の既往歴。
3. -Cockcroft-Gault（C-G）式を使用して決定された、スクリーニング時の<90 mL / minのクレアチニンクリアランス。
4. -治験薬の初回投与前7日以内の熱性疾患の病歴または活動性感染の証拠がある被験者。
5. -治験責任医師（または被指名人）の承認がない限り、薬物化合物、食品、またはその他の物質に対する重大な過敏症、不耐性、またはアレルギーの病歴。
6. チェックイン前の2年以内のアルコール依存症または薬物/化学物質乱用の履歴。
7. 週に男性で 21 単位以上、女性で 14 単位以上のアルコール摂取。 アルコールの 1 単位は、12 オンス (360 mL) のビール、1 1/2 オンス (45 mL) のリキュール、または 5 オンス (150 mL) のワインに相当します。
8. スクリーニング時の尿中薬物検査陽性（繰り返し確認）、またはチェックイン時のアルコール呼気または尿検査結果陽性、または尿中薬物検査陽性。
9. -陽性肝炎パネルおよび/または陽性のヒト免疫不全ウイルス検査。 -以前のB型肝炎ワクチン接種の履歴と一致する免疫の血清学的所見を有する被験者が登録される場合があります。
10. -投与前の過去30日間の治験薬（新しい化学物質）の投与を含む臨床研究への参加、または投与前の3か月または5つの消失半減期（いずれか長い方）以内に生物学的製剤を受け取った。
11. -処方薬、非処方薬、ビタミンEを含む栄養補助食品、ハーブサプリメント、ホルモン療法/補充、またはCYP3A4基質、インデューサーおよびインヒビターの使用 治験薬の初回投与前14日以内、治験責任医師およびスポンサーの意見による場合を除く医療モニター、投薬は研究手順を妨げたり、被験者の安全を損なうことはありません.
12. -治験責任医師（または被指名人）が許容できるとみなさない限り、チェックイン前の14日以内にまだ有効であると考えられる徐放性薬物/製品を使用するか、使用する予定です。
13. -ビタミン、ミネラル、および植物療法/ハーブ/植物由来の調合物を含む任意の非処方薬/製品を使用するか、使用するつもりである 治験責任医師（または被指名人）によって受け入れられると見なされない限り、研究薬の最初の投与前の14日以内。
14. チェックイン前 3 か月以内のタバコまたはニコチンを含む製品の使用。
15. チェックイン前2ヶ月以内に血液製剤を受領。
16. スクリーニングの 56 日前からの血液、スクリーニングの 2 週間前からの血漿、またはスクリーニングの 6 週間前からの血小板の提供。
17. 末梢静脈へのアクセスが悪い。
18. -以前にこの研究またはCB4211を調査する他の研究を完了または中止したことがあり、以前に治験薬を受け取ったことがある。
19. -治験責任医師（または被指名人）の意見で、この研究に参加すべきではない被験者。

パート C 包含基準:

1. スクリーニング時の18歳から60歳までの、あらゆる人種の出産の可能性のない男性または女性。

   非出産の可能性のある女性は、病歴または閉経後（月経がなく、FSH≧40 mIU/Lであり、代替医療なしで少なくとも12か月連続していると定義される）により、永久に無菌（すなわち、子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術による）であると定義されます。原因）。

2. -ボディマス指数≥30.0 kg/m2、およびスクリーニング時の体重≤115 kg。
3. -脂肪肝指数（FLI）スコア> 60、スクリーニング時のFLIスコア> 60の病歴、または画像結果を伴う脂肪肝の記録された病歴（例、標準陽性超音波またはフィブロスキャン制御減衰パラメーター（CAP）> 300デシベル（dB）/ m ) スクリーニングから 6 か月以内に肝脂肪が 10% を超えることを示します。 非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の正式な診断は必要ありません。
4. -チェックイン前の14日以内に、磁気共鳴画像法による陽子密度脂肪分画（MRI-PDFF）によって決定された肝臓脂肪含有量が10％以上。 最初の値が 10% 未満で 9.5% 以上の場合、1 回のベースライン MRI-PDFF の繰り返しが許可されます。 繰り返し MRI は最初の MRI から 14 日以内でなければならず、登録は繰り返し MRI から 14 日以内でなければなりません。 最新の MRI がベースラインとして機能します。 (利用可能な場合、チェックイン前の 6 週間以内に CAP >300 dB/m を示す Fibroscan を、MRI を実施する前の事前選択テストとして使用できます)

5. 次のような二次性脂肪肝の一般的な原因の病歴がない:

   1. 大胞性脂肪症：過度のアルコール消費、C型肝炎（遺伝子型3）、ウィルソン病、脂肪異栄養症、飢餓、非経口栄養、無ベータリポタンパク血症、投薬（例、アミオダロン、メトトレキサート、タモキシフェン、コルチコステロイド、または肝臓脂肪症またはインスリン抵抗性に影響を与えることが知られている任意の薬物）
   2. 微小胞性脂肪症：ライ症候群、投薬（バルプロ酸、抗レトロウイルス薬）、妊娠の急性脂肪肝、HELLP症候群、先天性代謝異常（例、レシチン-コレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症） )
6. -グリコシル化ヘモグロビンA1cがスクリーニングで7.0％未満。
7. -スクリーニング時の空腹時血糖値が100〜126 mg / dL未満。
8. -スクリーニング時の血清トリグリセリドレベル≤500 mg / dL
9. -スクリーニングおよびチェックイン時に、国際正規化比（INR）<正常上限（ULN）および血小板数> 150,000を持っています。 その他の異常については、治験責任医師が異常または正常からの逸脱が臨床的に重要ではないと判断した場合にのみ、被験者を含めることができます。

10. スクリーニング時に ALT、AST、アルカリホスファターゼ (ALP)、または総ビリルビンが ULN を超える被験者では、ベースライン測定値 (BLM) は、約 4 週間間隔で得られた 2 つの別々の測定値によって決定する必要があります。 研究への参加資格を得るには、スクリーニング ALT、AST、ALP、および総ビリルビンが ULN 未満であるか、無作為化の前に次の基準を満たす必要があります。

    1. -両方の測定値で ALT ≤3 x ULN であり、測定値の差は下限値の 20% 未満でなければなりません。
    2. -両方の測定でAST ≤3 x ULNであり、測定間の差は最低値の20％未満でなければなりません。
    3. ALP ≤3 x ULN 両方の測定値であり、測定値の差は最低値の 20% 未満でなければなりません。
    4. 両方の測定値の総ビリルビン≦2 x ULNであり、測定値の差は最低値の20%未満である必要があります。
11. -健康で、病歴、身体検査、12誘導心電図、バイタルサイン測定、および臨床検査室評価からの臨床的に重要な所見がないことによって決定されます（先天性非溶血性高ビリルビン血症[たとえば、ギルバート症候群]は受け入れられません）スクリーニングまたはチェックインで治験責任医師（または被指名人）の評価による。
12. 男性は避妊に同意する必要があります。
13. -スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した体重（履歴による）を維持しています。

14. -研究期間中、以下を避けることを含め、一貫した食生活と運動ルーチンを維持することに同意します：

    • スクリーニングからフォローアップ訪問までの減量プログラムを開始する。
    • チェックインの7日前からフォローアップ訪問までの激しい運動;
15. -ICFを理解し、喜んで署名し、研究の制限を順守することができます。

パート C 除外基準:

1. -代謝/内分泌（2型糖尿病を除く）、アレルギー、皮膚、肝臓（NAFLDを除く）、腎臓、血液、肺、心血管、胃腸、神経、呼吸器、または精神障害の重大な病歴または臨床症状。捜査官（または被指名人）。
2. -臨床的に重大なECG異常またはQTcFが男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上 スクリーニング時、またはQT異常の既往歴。
3. 現在、メトホルミンの安定したレジメン以外の抗糖尿病薬（例、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1類似体、アゴニスト療法）を使用している（すなわち、スクリーニング時に8週間を超えるメトホルミンの固定用量）。
4. -6週間以内のフィブラートまたはスタチンの使用、またはチェックイン前の2週間以内および研究期間中のベータ遮断薬の使用。
5. -ビタミンE、肝臓脂肪の変化に関連する薬剤、またはNAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療に使用される薬剤の使用 スクリーニング前の3か月間および研究期間中。
6. -チェックイン前の3か月以内の体重の5％以上の変化。
7. -肥満手術および減量に関連する他の胃腸手術の病歴（例、Roux-en-Y胃バイパス、腹腔鏡下調節可能な胃バンディング、スリーブ胃切除術、胆膵転換を伴う十二指腸スイッチ）。
8. -閉所恐怖症または磁気共鳴画像法に対するその他の禁忌。
9. -C-G方程式を使用して決定された、スクリーニング時のクレアチニンクリアランスが90 mL /分未満。
10. -治験薬の初回投与前7日以内の熱性疾患の病歴または活動性感染の証拠がある被験者。
11. -治験責任医師（または被指名人）の承認がない限り、薬物化合物、食品、またはその他の物質に対する重大な過敏症、不耐性、またはアレルギーの病歴。
12. チェックイン前の2年以内のアルコール依存症または薬物/化学物質乱用の履歴。
13. 週に男性で 14 単位以上、女性で 7 単位以上のアルコール摂取。 アルコールの 1 単位は、12 オンス (360 mL) のビール、1 1/2 オンス (45 mL) のリキュール、または 5 オンス (150 mL) のワインに相当します。
14. スクリーニング時の尿中薬物検査陽性（繰り返し確認）、またはチェックイン時のアルコール呼気または尿検査結果陽性、または尿中薬物検査陽性。
15. -陽性肝炎パネルおよび/または陽性のヒト免疫不全ウイルス検査。 -以前のB型肝炎ワクチン接種の履歴と一致する免疫の血清学的所見を有する被験者が登録される場合があります。
16. -投与前の過去30日間の治験薬（新しい化学物質）の投与を含む臨床研究への参加、または投与前の3か月または5つの消失半減期（いずれか長い方）以内に生物学的製剤を受け取った。
17. 処方薬、非処方薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γアゴニストを含む栄養補助食品、インスリン感受性に影響を与えることが知られている薬物、ハーブサプリメント、ホルモン療法/補充、またはCYP3A4基質、誘導剤、および阻害剤の14日または5つの除去半分以内の使用-治験責任医師およびスポンサーのメディカルモニターの意見では、投薬が治験手順を妨害したり、被験者の安全性を損なったりしない限り、治験薬の初回投与前および治験期間中の寿命（どちらか長いほう）。
18. -治験責任医師（または被指名人）が許容できるとみなさない限り、チェックイン前の14日以内にまだ有効であると考えられる徐放性薬物/製品を使用するか、使用する予定です。
19. -ビタミン、ミネラル、および植物療法/ハーブ/植物由来の調合物を含む任意の処方箋なしの医薬品/製品を使用するか、使用するつもりである 治験薬の最初の投与前の14日以内および治験期間中、治験責任医師（または被指名人）。
20. -チェックイン前の3か月以内および調査期間中のタバコまたはニコチンを含む製品の使用。
21. -チェックイン前の2か月以内および研究期間中の血液製剤の受領。
22. スクリーニングの 56 日前からの血液、スクリーニングの 2 週間前からの血漿、またはスクリーニングの 6 週間前からの血小板の提供。
23. 末梢静脈へのアクセスが悪い。
24. -以前にこの研究またはCB4211を調査する他の研究を完了または中止したことがあり、以前に治験薬を受け取ったことがある。
25. -治験責任医師（または被指名人）の意見で、この研究に参加すべきではない被験者。