Et fase 1a/1b-studie af CB4211 i sunde ikke-overvægtige forsøgspersoner og forsøgspersoner med ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Inklusionskriterier for del A og B:

1. Mænd eller kvinder i ikke-fertil alder, uanset race, 18 til 60 år, inklusive, ved screening.

   Kvinder i ikke-fertil alder defineres som permanent sterile (dvs. på grund af hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekræftet af historie eller postmenopausal (defineret som mindst 12 sammenhængende måneder uden menstruation og follikelstimulerende hormon (FSH) ≥40 milli- International enhed (mIU)/L og uden en alternativ medicinsk årsag).

2. Kropsmasseindeks mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive, med en minimumsvægt på 50,0 kg ved screening.
3. Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. Gilberts syndrom] er ikke acceptabel) ved screening eller check-in som vurderet af efterforskeren (eller udpeget).
4. Mænd vil acceptere at bruge prævention.
5. Har opretholdt en stabil vægt (i historie) i mindst 4 uger før screening.

6. Er enig i følgende:

   • Ikke at påbegynde et vægttabsprogram fra screening til opfølgningsbesøget;
   • At afstå fra anstrengende træning fra 7 dage før Check-in til opfølgningsbesøget;
   • At opretholde konsekvente kostvaner og træningsrutiner i hele undersøgelsens varighed.
7. Skal have transaminaser (aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)) og total bilirubin inden for normalområdet ved screening og check-in. For andre laboratorieevalueringer kan forsøgspersonen kun inkluderes, hvis investigator vurderer, at abnormiteterne eller afvigelserne fra normalen ikke er klinisk signifikante.
8. I stand til at forstå og villig til at underskrive en informeret samtykkeformular (ICF) og overholde undersøgelsesbegrænsningerne.

Udelukkelseskriterier for del A og B:

1. Betydelig anamnese eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, renal, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af investigator (eller udpeget).
2. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) >450 millisekunder for mænd og >470 millisekunder for kvinder ved enten screening eller check-in, eller enhver tidligere QT-abnormalitetshistorie.
3. Kreatininclearance på <90 ml/min ved screening, bestemt ved hjælp af Cockcroft-Gault (C-G) ligningen.
4. Anamnese med febril sygdom inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forsøgspersoner med tegn på aktiv infektion.
5. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren (eller den udpegede).
6. Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 2 år før check-in.
7. Alkoholforbrug på >21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
8. Positiv urinstofscreening (bekræftet ved gentagelse) ved screening eller positiv alkoholudånding eller urintestresultat eller positiv urinstofscreening ved check-in.
9. Positivt hepatitispanel og/eller positiv human immundefektvirustest. Forsøgspersoner med serologiske fund af immunitet i overensstemmelse med tidligere hepatitis B-vaccination i anamnesen kan tilmeldes.
10. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for de seneste 30 dage før dosering eller har modtaget et biologisk produkt inden for 3 måneder eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.
11. Brug af receptpligtig medicin, ikke-receptpligtig medicin, kosttilskud inklusive vitamin E, naturlægemidler, hormonbehandling/erstatning eller CYP3A4-substrater, inducere og inhibitorer inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre efter investigatorens og sponsorens mening Medical Monitor, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere emnesikkerheden.
12. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 14 dage før check-in, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).
13. Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, herunder vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).
14. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før check-in.
15. Modtagelse af blodprodukter senest 2 måneder før Check-in.
16. Donation af blod fra 56 dage før screening, plasma fra 2 uger før screening eller blodplader fra 6 uger før screening.
17. Dårlig perifer venøs adgang.
18. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger CB4211, og har tidligere modtaget forsøgsproduktet.
19. Forsøgspersoner, som efter investigatorens (eller den udpegede) mening ikke bør deltage i denne undersøgelse.

Del C Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder i ikke-fertil alder, uanset race, 18 til 60 år, inklusive, ved screening.

   Kvinder i ikke-fertil alder defineres som permanent sterile (dvs. på grund af hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekræftet af historie eller postmenopausal (defineret som mindst 12 sammenhængende måneder uden menstruation og FSH ≥40 mIU/L og uden en alternativ medicinsk årsag).

2. Body mass index ≥30,0 kg/m2, og kropsvægt ≤115 kg ved screening.
3. Historie om fedtleverindeks (FLI) score >60, FLI score >60 ved screening eller dokumenteret historie om fedtlever med billeddiagnostiske resultater (f.eks. standard positiv ultralyd eller Fibroscan kontrolleret svækkelsesparameter (CAP) >300 decibel (dB)/m ) hvilket indikerer leverfedt >10 % inden for 6 måneder efter screening. En formel diagnose af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er ikke påkrævet.
4. Leverfedtindhold ≥10 % som bestemt af magnetisk resonansbilleddannelse afledt protondensitetsfedtfraktion (MRI-PDFF) inden for 14 dage før check-in. Én gentagelse af Baseline MRI-PDFF vil være tilladt, hvis den første værdi er under 10 %, men større end eller lig med 9,5 %. Den gentagne MR-scanning skal være inden for 14 dage efter den første MR-scanning, og tilmelding skal ske inden for 14 dage efter den gentagne MR-scanning. Den mest aktuelle MRI vil fungere som baseline. (Hvis det er tilgængeligt, kan Fibroscan, der angiver en CAP >300 dB/m inden for 6 uger før check-in, bruges som en forvalgstest, før MR udføres)

5. Ingen historie med almindelige årsager til sekundær hepatisk steatose såsom:

   1. Makrovesikulær steatose: overdreven alkoholforbrug, hepatitis C (genotype 3), Wilsons sygdom, lipodystrofi, sult, parenteral ernæring, abetalipoproteinæmi, medicin (f.eks. amiodaron, methotrexat, tamoxifen, kortikosteroider eller ethvert lægemiddel, der vides at påvirke leverresistens) steatose
   2. Mikrovesikulær steatose: Reyes syndrom, medicin (valproat, antiretrovirale lægemidler), akut fedtlever under graviditet, HELLP-syndrom, medfødte metabolismefejl (f.eks. lecithin-kolesterol acyltransferase-mangel, kolesterolesteroplagringssygdom, Wolman-sygdom, lysosomale syrelipase )
6. Glykosyleret hæmoglobin A1c <7,0 % ved screening.
7. Fastende blodsukker på ≥100 til <126 mg/dL ved screening.
8. Serumtriglyceridniveau ≤500 mg/dL ved screening
9. Har international normalized ratio (INR) < øvre normalgrænse (ULN) og blodpladetal >150.000 ved screening og check-in. For andre abnormiteter kan forsøgspersonen kun inkluderes, hvis investigator vurderer, at abnormiteterne eller afvigelserne fra normalen ikke er klinisk signifikante.

10. Hos forsøgspersoner med ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase (ALP) eller total bilirubin > ULN ved screening, bør baseline-målingen (BLM) bestemmes ved 2 separate målinger opnået med ca. 4 ugers mellemrum. For at være berettiget til at deltage i undersøgelsen skal screening ALT, AST, ALP og total bilirubin være < ULN, eller følgende kriterier skal være opfyldt før randomisering:

    1. ALT ≤3 x ULN for begge målinger, og forskellen mellem målingerne skal være <20 % af den lavere værdi;
    2. AST ≤3 x ULN for begge målinger, og forskellen mellem målingerne skal være <20 % af den laveste værdi;
    3. ALP ≤3 x ULN for begge målinger, og forskellen mellem målingerne skal være <20 % af den laveste værdi;
    4. Total bilirubin ≤2 x ULN for begge målinger, og forskellen mellem målingerne skal være <20 % af den laveste værdi.
11. Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. Gilberts syndrom] er ikke acceptabel) ved screening eller check-in som vurderet af efterforskeren (eller udpeget).
12. Mænd skal acceptere at bruge prævention.
13. Har opretholdt en stabil vægt (i historie) i mindst 4 uger før screening.

14. Indvilliger i at opretholde konsekvente kostvaner og træningsrutiner i hele undersøgelsens varighed, herunder at undgå:

    • påbegynde ethvert vægttabsprogram fra screening til opfølgningsbesøget;
    • anstrengende træning fra 7 dage før check-in indtil opfølgningsbesøget;
15. Er i stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde studierestriktioner.

Del C Eksklusionskriterier:

1. Signifikant historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk/endokrin (undtagen type 2-diabetes), allergisk, dermatologisk, hepatisk (undtagen NAFLD), nyre-, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af efterforskeren (eller udpeget).
2. Klinisk signifikante EKG-abnormaliteter eller QTcF >450 millisekunder for mænd og 470 millisekunder for kvinder ved screening, eller enhver tidligere historie med QT-abnormitet.
3. Bruger i øjeblikket enhver antidiabetisk medicin (f.eks. insulin, glukagon-lignende peptid-1-analoger, agonistbehandling) bortset fra et stabilt regime af metformin (dvs. en fast dosis metformin i >8 uger ved screening).
4. Brug af fibrater eller statiner inden for 6 uger eller betablokkere inden for 2 uger før check-in og i hele undersøgelsens varighed.
5. Anvendelse af E-vitamin, midler forbundet med ændringer i leverfedt eller midler, der anvendes til behandling af NAFLD eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) inden for 3 måneder før screening og i hele undersøgelsens varighed.
6. Ændring i kropsvægt >5 % inden for de 3 måneder før check-in.
7. Anamnese med fedmekirurgi og enhver anden gastrointestinal operation i forhold til vægttab (f.eks. Roux-en-Y gastrisk bypass, laparoskopisk justerbar gastrisk banding, ærmegatrektomi, duodenal switch med biliopancreatisk omledning).
8. Klaustrofobi eller anden kontraindikation for magnetisk resonansbilleddannelse.
9. Kreatininclearance på <90 ml/min ved screening, bestemt ved hjælp af C-G-ligningen.
10. Anamnese med febril sygdom inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forsøgspersoner med tegn på aktiv infektion.
11. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren (eller den udpegede).
12. Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 2 år før check-in.
13. Alkoholforbrug på >14 enheder om ugen for mænd og >7 enheder for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
14. Positiv urinstofscreening (bekræftet ved gentagelse) ved screening eller positiv alkoholudånding eller urintestresultat eller positiv urinstofscreening ved check-in.
15. Positivt hepatitispanel og/eller positiv human immundefektvirustest. Forsøgspersoner med serologiske fund af immunitet i overensstemmelse med tidligere hepatitis B-vaccination i anamnesen kan tilmeldes.
16. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for de seneste 30 dage før dosering eller har modtaget et biologisk produkt inden for 3 måneder eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.
17. Brug af receptpligtig medicin, ikke-receptpligtig medicin, kosttilskud inklusive peroxisomproliferator-aktiverede receptor-γ-agonister, lægemidler, der vides at påvirke insulinfølsomheden, naturlægemidler, hormonbehandling/erstatning eller CYP3A4-substrater, inducere og hæmmere inden for 14 dage eller 5 eliminationshalvdel -liver (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i hele undersøgelsens varighed, medmindre lægemidlet efter investigator og sponsor's Medical Monitor ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
18. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 14 dage før check-in, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).
19. Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, herunder vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og i hele undersøgelsens varighed, medmindre det anses for acceptabelt af investigator ( eller udpeget).
20. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før check-in og under hele undersøgelsens varighed.
21. Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før Check-in og under hele undersøgelsens varighed.
22. Donation af blod fra 56 dage før screening, plasma fra 2 uger før screening eller blodplader fra 6 uger før screening.
23. Dårlig perifer venøs adgang.
24. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger CB4211, og har tidligere modtaget forsøgsproduktet.
25. Forsøgspersoner, som efter investigatorens (eller den udpegede) mening ikke bør deltage i denne undersøgelse.