Badanie fazy 1a/1b CB4211 u zdrowych, nieotyłych osób i osób z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby

Części A i B Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni lub kobiety bez możliwości zajścia w ciążę, dowolnej rasy, w wieku od 18 do 60 lat włącznie, podczas badań przesiewowych.

   Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako trwale bezpłodne (tj. w wyniku histerektomii, obustronnej salpingektomii lub obustronnego wycięcia jajników) potwierdzone w wywiadzie lub po menopauzie (zdefiniowane jako co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki i hormonu folikulotropowego (FSH) ≥40 mili- jednostka międzynarodowa (mIU)/L i bez alternatywnej przyczyny medycznej).

2. Wskaźnik masy ciała od 18,0 do 30,0 kg/m2 włącznie, przy minimalnej masie ciała 50,0 kg podczas badania przesiewowego.
3. W dobrym stanie zdrowia, stwierdzonym na podstawie braku klinicznie istotnych wyników z wywiadu, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych (wrodzona hiperbilirubinemia niehemolityczna [np. zespół Gilberta] jest niedopuszczalna) podczas badania przesiewowego lub odprawy zgodnie z oceną Badacza (lub osoby wyznaczonej).
4. Mężczyźni zgodzą się na stosowanie antykoncepcji.
5. Utrzymał stabilną wagę (na podstawie historii) przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

6. Zgadza się, co następuje:

   • Nie rozpoczynać programu odchudzania od badania przesiewowego do wizyty kontrolnej;
   • powstrzymania się od forsownych ćwiczeń od 7 dni przed zameldowaniem do wizyty kontrolnej;
   • Utrzymanie spójnych nawyków żywieniowych i rutynowych ćwiczeń przez cały czas trwania badania.
7. Musi mieć transaminazy (aminotransferazę asparaginianową (AST) i aminotransferazę alaninową (ALT)) oraz bilirubinę całkowitą w normalnym zakresie podczas badania przesiewowego i odprawy. W przypadku innych ocen laboratoryjnych pacjenta można włączyć tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​nieprawidłowości lub odchylenia od normy nie są istotne klinicznie.
8. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody (ICF) oraz do przestrzegania ograniczeń badania.

Części A i B Kryteria wykluczenia:

1. Znacząca historia lub objawy kliniczne jakichkolwiek zaburzeń metabolicznych, alergicznych, dermatologicznych, wątrobowych, nerek, hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, oddechowych, hormonalnych lub psychiatrycznych, określonych przez Badacza (lub osobę wyznaczoną).
2. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG lub odstęp QT skorygowane o częstość akcji serca metodą Fridericia (QTcF) >450 milisekund dla mężczyzn i >470 milisekund u kobiet podczas badania przesiewowego lub odprawy lub wszelkie wcześniejsze nieprawidłowości odstępu QT.
3. Klirens kreatyniny <90 ml/min podczas badania przesiewowego, określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (C-G).
4. Historia choroby przebiegającej z gorączką w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub osób z objawami czynnej infekcji.
5. Historia znacznej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że został zatwierdzony przez Badacza (lub osobę wyznaczoną).
6. Historia alkoholizmu lub nadużywania narkotyków/chemii w ciągu 2 lat przed zameldowaniem.
7. Spożycie alkoholu >21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka alkoholu to 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina.
8. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu (potwierdzony powtórzeniem) podczas badania przesiewowego lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu lub moczu lub pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas odprawy.
9. Dodatni panel zapalenia wątroby i/lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Pacjenci, u których serologiczne stwierdzenie odporności jest zgodne z historią wcześniejszego szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, mogą zostać włączeni do badania.
10. Udział w badaniu klinicznym polegającym na podaniu badanego leku (nowej substancji chemicznej) w ciągu ostatnich 30 dni przed dawkowaniem lub otrzymanie produktu biologicznego w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed dawkowaniem.
11. Stosowanie leków na receptę, leków bez recepty, suplementów diety, w tym witaminy E, suplementów ziołowych, terapii hormonalnej/substytutów lub substratów, induktorów i inhibitorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że w opinii Badacza i Sponsora Monitorze medycznym, lek nie będzie kolidował z procedurami badania ani zagrażał bezpieczeństwu uczestników.
12. Używać lub zamierzać stosować leki/produkty o powolnym uwalnianiu uważane za nadal aktywne w ciągu 14 dni przed odprawą, chyba że Badacz (lub osoba wyznaczona przez niego uzna to za dopuszczalne).
13. Stosować lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty dostępne bez recepty, w tym witaminy, minerały i preparaty fitoterapeutyczne/ziołowe/pochodzenia roślinnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne.
14. Używanie wyrobów zawierających tytoń lub nikotynę w ciągu 3 miesięcy przed zameldowaniem.
15. Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed zameldowaniem.
16. Oddawanie krwi od 56 dni przed badaniem przesiewowym, osocza od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub płytek krwi od 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
17. Słaby dostęp do żył obwodowych.
18. wcześniej ukończyły lub wycofały się z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego CB4211 i otrzymały wcześniej badany produkt.
19. Osoby, które w opinii Badacza (lub osoby wyznaczonej) nie powinny brać udziału w tym badaniu.

Część C Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni lub kobiety bez możliwości zajścia w ciążę, dowolnej rasy, w wieku od 18 do 60 lat włącznie, podczas badań przesiewowych.

   Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako trwale bezpłodne (tj. z powodu histerektomii, obustronnej salpingektomii lub obustronnego wycięcia jajników) potwierdzone w wywiadzie lub po menopauzie (zdefiniowane jako co najmniej 12 nieprzerwanych miesięcy bez miesiączki i FSH ≥40 mIU/l oraz bez alternatywnych badań lekarskich) przyczyna).

2. Wskaźnik masy ciała ≥30,0 kg/m2 i masa ciała ≤115 kg podczas badania przesiewowego.
3. Wynik wskaźnika stłuszczenia wątroby (FLI) w wywiadzie >60, wynik FLI >60 w badaniu przesiewowym lub udokumentowana historia stłuszczenia wątroby z wynikami badań obrazowych (np. dodatnie standardowe badanie ultrasonograficzne lub parametr tłumienia kontrolowany Fibroscanem (CAP) >300 decybeli (dB)/m ) wskazujące na zawartość tłuszczu w wątrobie >10% w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Nie jest wymagane formalne rozpoznanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD).
4. Zawartość tłuszczu w wątrobie ≥10%, jak określono za pomocą frakcji tłuszczu protonowej gęstości protonowej (MRI-PDFF) uzyskanej za pomocą rezonansu magnetycznego w ciągu 14 dni przed odprawą. Jedno powtórzenie podstawowego MRI-PDFF będzie dozwolone, jeśli pierwsza wartość będzie mniejsza niż 10%, ale większa lub równa 9,5%. Powtórne MRI musi nastąpić w ciągu 14 dni od pierwszego MRI, a rejestracja musi nastąpić w ciągu 14 dni od powtórnego MRI. Najbardziej aktualne MRI będzie służyć jako linia bazowa. (Jeśli dostępny, Fibroscan wskazujący CAP >300 dB/m w ciągu 6 tygodni przed odprawą może być użyty jako test wstępnej selekcji przed wykonaniem MRI)

5. Brak historii częstych przyczyn wtórnego stłuszczenia wątroby, takich jak:

   1. Stłuszczenie makropęcherzykowe: nadmierne spożywanie alkoholu, wirusowe zapalenie wątroby typu C (genotyp 3), choroba Wilsona, lipodystrofia, głód, żywienie pozajelitowe, abetalipoproteinemia, leki (np.
   2. Stłuszczenie mikropęcherzykowe: zespół Reye'a, leki (walproinian, leki przeciwretrowirusowe), ostre stłuszczenie wątroby w ciąży, zespół HELLP, wrodzone wady metabolizmu (np. )
6. Hemoglobina glikozylowana A1c <7,0% podczas badania przesiewowego.
7. Stężenie glukozy we krwi na czczo od ≥100 do <126 mg/dl podczas badania przesiewowego.
8. Poziom triglicerydów w surowicy ≤500 mg/dl podczas badania przesiewowego
9. Mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < górna granica normy (GGN) i liczbę płytek krwi > 150 000 podczas badania przesiewowego i odprawy. W przypadku innych nieprawidłowości pacjent może zostać włączony tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​nieprawidłowości lub odchylenia od normy nie są istotne klinicznie.

10. U pacjentów z aktywnością AlAT, AspAT, fosfatazą zasadową (ALP) lub bilirubiną całkowitą > ULN podczas badania przesiewowego pomiar wyjściowy (BLM) należy określić na podstawie 2 oddzielnych pomiarów wykonanych w odstępie około 4 tygodni. Aby zakwalifikować się do udziału w badaniu, przesiewowa aktywność ALT, AST, ALP i bilirubina całkowita muszą być < ULN lub przed randomizacją muszą być spełnione następujące kryteria:

    1. ALT ≤3 x GGN dla obu pomiarów, a różnica między pomiarami powinna wynosić <20% dolnej wartości;
    2. AST ≤3 x GGN dla obu pomiarów, a różnica między pomiarami powinna wynosić <20% najniższej wartości;
    3. ALP ≤3 x GGN dla obu pomiarów, a różnica między pomiarami powinna wynosić <20% najniższej wartości;
    4. Bilirubina całkowita ≤2 x GGN dla obu pomiarów, a różnica między pomiarami powinna wynosić <20% najniższej wartości.
11. W dobrym stanie zdrowia, stwierdzonym na podstawie braku klinicznie istotnych wyników z wywiadu, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych (wrodzona hiperbilirubinemia niehemolityczna [np. zespół Gilberta] jest niedopuszczalna) podczas badania przesiewowego lub odprawy zgodnie z oceną Badacza (lub osoby wyznaczonej).
12. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji.
13. Utrzymał stabilną wagę (na podstawie historii) przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

14. Wyraża zgodę na utrzymanie spójnych nawyków żywieniowych i rutynowych ćwiczeń przez cały czas trwania badania, w tym unikanie:

    • zainicjowanie dowolnego programu odchudzania od Badania przesiewowego do Wizyty kontrolnej;
    • intensywny wysiłek fizyczny od 7 dni przed Zameldowaniem do Wizyty kontrolnej;
15. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania ICF i przestrzegania ograniczeń nauki.

Kryteria wyłączenia z części C:

1. Istotny wywiad lub manifestacja kliniczna jakichkolwiek zaburzeń metabolicznych/endokrynologicznych (z wyjątkiem cukrzycy typu 2), alergicznych, dermatologicznych, wątrobowych (z wyjątkiem NAFLD), nerek, hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, oddechowych lub psychiatrycznych, określonych przez Badacz (lub osoba wyznaczona).
2. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG lub odstęp QTcF >450 milisekund u mężczyzn i 470 milisekund u kobiet podczas badania przesiewowego lub jakakolwiek wcześniejsza nieprawidłowość odstępu QT.
3. Obecnie stosuje jakikolwiek lek przeciwcukrzycowy (np. insulinę, analogi glukagonopodobnego peptydu-1, terapię agonistą) inny niż stabilny schemat metforminy (tj. ustalona dawka metforminy przez >8 tygodni podczas badania przesiewowego).
4. Stosowanie fibratów lub statyn w ciągu 6 tygodni lub leków beta-adrenolitycznych w ciągu 2 tygodni przed rejestracją i przez cały czas trwania badania.
5. Stosowanie witaminy E, środków związanych ze zmianami tłuszczu w wątrobie lub środków stosowanych w leczeniu NAFLD lub niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i przez cały czas trwania badania.
6. Zmiana masy ciała > 5% w ciągu 3 miesięcy przed zameldowaniem.
7. Historia operacji bariatrycznych i wszelkich innych operacji żołądkowo-jelitowych związanych z utratą masy ciała (np. Bypass żołądka Roux-en-Y, laparoskopowa regulowana opaska żołądkowa, rękawowa resekcja żołądka, zmiana dwunastnicy z odprowadzeniem żółciowo-trzustkowym).
8. Klaustrofobia lub inne przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego.
9. Klirens kreatyniny <90 ml/min podczas badania przesiewowego, określony za pomocą równania C-G.
10. Historia choroby przebiegającej z gorączką w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub osób z objawami czynnej infekcji.
11. Historia znacznej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że został zatwierdzony przez Badacza (lub osobę wyznaczoną).
12. Historia alkoholizmu lub nadużywania narkotyków/chemii w ciągu 2 lat przed zameldowaniem.
13. Spożycie alkoholu >14 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >7 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka alkoholu to 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina.
14. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu (potwierdzony powtórzeniem) podczas badania przesiewowego lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu lub moczu lub pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas odprawy.
15. Dodatni panel zapalenia wątroby i/lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Pacjenci, u których serologiczne stwierdzenie odporności jest zgodne z historią wcześniejszego szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, mogą zostać włączeni do badania.
16. Udział w badaniu klinicznym polegającym na podaniu badanego leku (nowej substancji chemicznej) w ciągu ostatnich 30 dni przed dawkowaniem lub otrzymanie produktu biologicznego w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed dawkowaniem.
17. Stosowanie leków na receptę, leków dostępnych bez recepty, suplementów diety, w tym agonistów receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, leków wpływających na wrażliwość na insulinę, suplementów ziołowych, terapii hormonalnej/zastępczej lub substratów, induktorów i inhibitorów CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 półtrwania eliminacji -żyje (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania, chyba że w opinii badacza i opiekuna medycznego sponsora lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników.
18. Używać lub zamierzać stosować leki/produkty o powolnym uwalnianiu uważane za nadal aktywne w ciągu 14 dni przed odprawą, chyba że Badacz (lub osoba wyznaczona przez niego uzna to za dopuszczalne).
19. Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty dostępne bez recepty, w tym witaminy, minerały i preparaty fitoterapeutyczne/ziołowe/pochodzenia roślinnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania, chyba że badacz uzna to za dopuszczalne ( lub wyznaczona).
20. Używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 3 miesięcy przed odprawą i przez cały czas trwania badania.
21. Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed odprawą i przez cały czas trwania badania.
22. Oddawanie krwi od 56 dni przed badaniem przesiewowym, osocza od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub płytek krwi od 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
23. Słaby dostęp do żył obwodowych.
24. wcześniej ukończyły lub wycofały się z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego CB4211 i otrzymały wcześniej badany produkt.
25. Osoby, które w opinii Badacza (lub osoby wyznaczonej) nie powinny brać udziału w tym badaniu.