Vaiheen 1a/1b tutkimus CB4211:stä terveillä ei-lihavilla henkilöillä ja henkilöillä, joilla on alkoholiton rasvamaksasairaus

Osien A ja B sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet tai naiset, jotka eivät ole raskaana, mistä tahansa rodusta, 18–60-vuotiaat mukaan lukien, seulonnassa.

   Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, määritellään pysyvästi steriileiksi (ts. kohdunpoiston, kahdenvälisen salping- tai molemminpuolisen munanpoiston vuoksi), jotka on vahvistettu historiallisesti tai postmenopausaalisilla (määritelty vähintään 12 jatkuvaksi kuukaudeksi ilman kuukautisia ja follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ≥40 milli- Kansainvälinen yksikkö (mIU)/l ja ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä).

2. Painoindeksi 18,0 - 30,0 kg/m2 mukaan lukien, vähimmäispainon ollessa seulonnassa 50,0 kg.
3. Hyvässä kunnossa, määritettynä ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysistä tutkimusta, 12-kytkentäistä EKG:tä, elintoimintojen mittauksia ja kliinisiä laboratoriotutkimuksia (synnynnäinen ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia [esim. Gilbertin oireyhtymä] ei hyväksytä) seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä tutkijan (tai edustajan) arvioimana.
4. Miehet suostuvat käyttämään ehkäisyä.
5. Paino on pysynyt vakaana (historian mukaan) vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.

6. On samaa mieltä seuraavista:

   • olla aloittamatta painonpudotusohjelmaa seulonnasta seurantakäynnille asti;
   • pidättäytyä rasittavasta harjoituksesta 7 päivää ennen lähtöselvitystä seurantakäyntiin saakka;
   • Säilytä johdonmukaiset ruokailutottumukset ja harjoitusrutiinit tutkimuksen ajan.
7. Transaminaasien (aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT)) ja kokonaisbilirubiinin tulee olla normaalialueella seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Muihin laboratorioarviointeihin tutkittava voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija katsoo, että poikkeamat tai poikkeamat normaalista eivät ole kliinisesti merkittäviä.
8. Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja noudattamaan opiskelurajoituksia.

Osien A ja B poissulkemiskriteerit:

1. Minkä tahansa aineenvaihdunnan, allergisen, dermatologisen, maksan, munuaisten, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen, hengityselinten, endokriinisen tai psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä tutkijan (tai tutkijan) määrittämänä.
2. Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet tai QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä (QTcF) > 450 millisekuntia miehillä ja > 470 millisekuntia naisilla joko seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä, tai mikä tahansa aikaisempi QT-poikkeavuus.
3. Kreatiniinipuhdistuma <90 ml/min seulonnassa, määritetty käyttämällä Cockcroft-Gault (C-G) -yhtälöä.
4. Kuumesairaus 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai koehenkilöillä, joilla on näyttöä aktiivisesta infektiosta.
5. Aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, elintarvikkeelle tai muulle aineelle, ellei tutkija (tai tutkija) ole hyväksynyt sitä.
6. Alkoholismi tai huumeiden/kemikaalien väärinkäyttö 2 vuoden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
7. Alkoholin kulutus >21 yksikköä viikossa miehillä ja >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
8. Positiivinen virtsan lääkeseulonta (vahvistettu toistolla) seulonnassa tai positiivinen alkoholihengitys- tai virtsatestitulos tai positiivinen virtsan lääkeseulonta lähtöselvityksessä.
9. Positiivinen hepatiittipaneeli ja/tai positiivinen ihmisen immuunikatovirustesti. Tutkimukseen voidaan ottaa henkilöitä, joiden immuniteetti on serologisesti samanlainen kuin aiemman hepatiitti B -rokotteen.
10. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa on annettu tutkimuslääkettä (uusi kemiallinen kokonaisuus) viimeisten 30 päivän aikana ennen annostelua tai on saanut biologista tuotetta 3 kuukauden tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen annostelua.
11. Reseptilääkkeiden, reseptivapaiden lääkkeiden, ravintolisien, mukaan lukien E-vitamiini, kasviperäisten lisäravinteiden, hormonaalisen hoidon/korvaushoidon tai CYP3A4-substraattien, indusoijien ja estäjien käyttö 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ellei tutkijan ja sponsorin mielipide ole Medical Monitor, lääkitys ei häiritse tutkimusmenetelmiä tai vaaranna tutkittavan turvallisuutta.
12. Käytä tai aiot käyttää hitaasti vapautuvia lääkkeitä/tuotteita, joiden katsotaan olevan aktiivisia 14 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista, ellei tutkija (tai valtuutettu) pidä sitä hyväksyttävänä.
13. Käytä tai aiot käyttää reseptivapaata lääkkeitä/tuotteita, mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset/yrtti-/kasviperäiset valmisteet, 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä.
14. Tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö 3 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä.
15. Verituotteiden vastaanotto 2 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä.
16. Veren luovutus 56 päivää ennen seulontaa, plasman luovutus 2 viikkoa ennen seulontaa tai verihiutaleiden luovutus 6 viikkoa ennen seulontaa.
17. Huono perifeerinen laskimopääsy.
18. ovat aiemmin suorittaneet tai vetäytyneet tästä tutkimuksesta tai mistä tahansa muusta CB4211:tä tutkivasta tutkimuksesta ja ovat aiemmin saaneet tutkimusvalmistetta.
19. Koehenkilöt, joiden ei tutkijan (tai nimetyn henkilön) mielestä pitäisi osallistua tähän tutkimukseen.

Osan C osallistumiskriteerit:

1. Miehet tai naiset, jotka eivät ole raskaana, mistä tahansa rodusta, 18–60-vuotiaat mukaan lukien, seulonnassa.

   Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, määritellään pysyvästi steriileiksi (ts. kohdunpoiston, kahdenvälisen salping- tai molemminpuolisen munanpoiston vuoksi), jotka on vahvistettu historiassa tai postmenopausaalisissa (määritellyt vähintään 12 yhtäjaksoista kuukautta ilman kuukautisia ja FSH ≥ 40 mIU/l ja ilman vaihtoehtoista lääkettä syy).

2. Painoindeksi ≥30,0 kg/m2 ja ruumiinpaino ≤115 kg seulonnassa.
3. Rasvamaksaindeksin (FLI) pistemäärä > 60, FLI-pistemäärä > 60 seulonnassa tai dokumentoitu rasvamaksahistoria kuvantamistuloksilla (esim. standardi positiivinen ultraääni tai Fibroscan-kontrolloitu vaimennusparametri (CAP) > 300 desibeliä (dB)/m ) osoittaen maksan rasvaa > 10 % 6 kuukauden sisällä seulonnasta. Alkoholittoman rasvamaksasairauden (NAFLD) muodollista diagnoosia ei vaadita.
4. Maksan rasvapitoisuus ≥10 % määritettynä magneettikuvauksesta saadulla protonitiheysrasvafraktiolla (MRI-PDFF) 14 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista. Yksi toistuva MRI-PDFF perustilanne on sallittu, jos ensimmäinen arvo on alle 10 %, mutta suurempi tai yhtä suuri kuin 9,5 %. Toistuvan magneettikuvauksen on oltava 14 päivän sisällä ensimmäisestä magneettikuvauksesta ja ilmoittautumisen on tapahduttava 14 päivän sisällä toistettavasta magneettikuvauksesta. Uusin MRI toimii lähtökohtana. (Jos saatavilla, Fibroscan-testiä, joka osoittaa CAP:n >300 dB/m 6 viikon aikana ennen lähtöselvitystä, voidaan käyttää esivalintatestinä ennen magneettikuvauksen tekemistä)

5. Ei historiaa yleisiä sekundaarisen maksan steatoosin syitä, kuten:

   1. Makrovesikulaarinen steatoosi: liiallinen alkoholinkäyttö, C-hepatiitti (genotyyppi 3), Wilsonin tauti, lipodystrofia, nälkä, parenteraalinen ravitsemus, abetalipoproteinemia, lääkkeet (esim. amiodaroni, metotreksaatti, tamoksifeeni, kortikosteroidit tai mikä tahansa lääke, jonka tiedetään vaikuttavan maksan steatoosiin tai insuliiniresistenssiin)
   2. Mikrovesikulaarinen steatoosi: Reyen oireyhtymä, lääkkeet (valproaatti, antiretroviraaliset lääkkeet), raskauden akuutti rasvamaksa, HELLP-oireyhtymä, synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt (esim. lesitiini-kolesteroliasyylitransferaasin puutos, kolesteroliestereiden varastointisairaus, Wolmanin tauti, lysosomaalihappolipaasin puutos )
6. Glykosyloitu hemoglobiini A1c <7,0 % seulonnassa.
7. Paastoverensokeri ≥100 - <126 mg/dl seulonnassa.
8. Seerumin triglyseriditaso ≤500 mg/dl seulonnassa
9. Heillä on kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < normaalin yläraja (ULN) ja verihiutaleiden määrä >150 000 seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Muiden poikkeavuuksien osalta tutkittava voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija katsoo, että poikkeamat tai poikkeamat normaalista eivät ole kliinisesti merkittäviä.

10. Koehenkilöillä, joilla on ALAT, ASAT, alkalinen fosfataasi (ALP) tai kokonaisbilirubiini > ULN seulonnassa, lähtötilanteen mittaus (BLM) tulee määrittää kahdella erillisellä mittauksella, jotka on saatu noin 4 viikon välein. Ollakseen kelvollinen tutkimukseen, seulonnan ALT-, AST-, ALP- ja kokonaisbilirubiinin on oltava < ULN tai seuraavat kriteerit on täytettävä ennen satunnaistamista:

    1. ALT ≤ 3 x ULN molemmissa mittauksissa ja mittausten välisen eron tulee olla < 20 % alemmasta arvosta;
    2. AST ≤ 3 x ULN molemmissa mittauksissa ja mittausten välisen eron tulee olla < 20 % pienimmästä arvosta;
    3. ALP ≤3 x ULN molemmissa mittauksissa ja mittausten välisen eron tulee olla <20 % pienimmästä arvosta;
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN molemmissa mittauksissa ja mittausten välisen eron tulee olla < 20 % alimmasta arvosta.
11. Hyvässä kunnossa, määritettynä ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysistä tutkimusta, 12-kytkentäistä EKG:tä, elintoimintojen mittauksia ja kliinisiä laboratoriotutkimuksia (synnynnäinen ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia [esim. Gilbertin oireyhtymä] ei hyväksytä) seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä tutkijan (tai edustajan) arvioimana.
12. Miesten on suostuttava ehkäisyn käyttöön.
13. Paino on pysynyt vakaana (historian mukaan) vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.

14. Suostuu ylläpitämään johdonmukaisia ​​ruokailutottumuksia ja harjoitusrutiineja tutkimuksen ajan, mukaan lukien välttäminen:

    • minkä tahansa painonpudotusohjelman käynnistäminen seulonnasta seurantakäyntiin asti;
    • rasittava harjoittelu 7 päivää ennen lähtöselvitystä seurantakäyntiin asti;
15. Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan ICF-sopimuksen ja noudattamaan opiskelurajoituksia.

Osan C poissulkemiskriteerit:

1. Minkä tahansa metabolisen/endokriinisen (paitsi tyypin 2 diabetes), allergisen, dermatologisen, maksan (paitsi NAFLD), munuais-, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen, hengitystie- tai psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä, jonka määrittävät tutkija (tai valtuutettu).
2. Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat tai QTcF > 450 millisekuntia miehillä ja 470 millisekuntia naisilla seulonnassa tai mikä tahansa aikaisempi QT-poikkeavuus.
3. Käyttää tällä hetkellä mitä tahansa diabeteslääkettä (esim. insuliinia, glukagonin kaltaisia ​​peptidi-1-analogeja, agonistihoitoa) paitsi vakaata metformiinihoitoa (eli kiinteää metformiiniannosta > 8 viikon ajan seulonnassa).
4. Fibraattien tai statiinien käyttö kuuden viikon aikana tai beetasalpaajien käyttö 2 viikon sisällä ennen lähtöä ja koko tutkimuksen ajan.
5. E-vitamiinin, maksan rasvan muutoksiin liittyvien aineiden tai NAFLD:n tai alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoitoon käytettyjen aineiden käyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja koko tutkimuksen ajan.
6. Kehonpainon muutos >5 % sisäänkirjautumista edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
7. Aiemmin tehty bariatrinen leikkaus ja mikä tahansa muu maha-suolikanavan leikkaus suhteessa painonpudotukseen (esim. Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, laparoskooppinen säädettävä mahalaukun nauha, sleeve gastrectomy, pohjukaissuolen vaihto ja sappihaima).
8. Klaustrofobia tai muu magneettikuvauksen vasta-aihe.
9. Kreatiniinipuhdistuma <90 ml/min seulonnassa, määritetty käyttämällä C-G-yhtälöä.
10. Kuumesairaus 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai koehenkilöillä, joilla on näyttöä aktiivisesta infektiosta.
11. Aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, elintarvikkeelle tai muulle aineelle, ellei tutkija (tai tutkija) ole hyväksynyt sitä.
12. Alkoholismi tai huumeiden/kemikaalien väärinkäyttö 2 vuoden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
13. Alkoholin kulutus >14 yksikköä viikossa miehillä ja >7 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
14. Positiivinen virtsan lääkeseulonta (vahvistettu toistolla) seulonnassa tai positiivinen alkoholihengitys- tai virtsatestitulos tai positiivinen virtsan lääkeseulonta lähtöselvityksessä.
15. Positiivinen hepatiittipaneeli ja/tai positiivinen ihmisen immuunikatovirustesti. Tutkimukseen voidaan ottaa henkilöitä, joiden immuniteetti on serologisesti samanlainen kuin aiemman hepatiitti B -rokotteen.
16. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa on annettu tutkimuslääkettä (uusi kemiallinen kokonaisuus) viimeisten 30 päivän aikana ennen annostelua tai on saanut biologista tuotetta 3 kuukauden tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen annostelua.
17. Reseptilääkkeiden, reseptivapaiden lääkkeiden, ravintolisien, mukaan lukien peroksisomiproliferaattorin aktivoimat y-reseptoriagonistit, insuliiniherkkyyteen vaikuttavien lääkkeiden, yrttilisäaineiden, hormonaalisen hoidon/korvaushoidon tai CYP3A4-substraattien, indusoijien ja estäjien käyttö 14 päivän tai 5 eliminaatiopuolikkaan sisällä -elää (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja koko tutkimuksen ajan, ellei lääkitys tutkijan ja sponsorin lääketieteellisen tarkkailijan näkemyksen mukaan häiritse tutkimustoimenpiteitä tai vaaranna tutkittavan turvallisuutta.
18. Käytä tai aiot käyttää hitaasti vapautuvia lääkkeitä/tuotteita, joiden katsotaan olevan aktiivisia 14 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista, ellei tutkija (tai valtuutettu) pidä sitä hyväksyttävänä.
19. Käytä tai aiot käyttää mitä tahansa reseptivapaata lääkkeitä/tuotteita, mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset/yrtti-/kasviperäiset valmisteet 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja koko tutkimuksen ajan, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä ( tai nimetty).
20. Tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö 3 kuukauden aikana ennen lähtöselvitystä ja koko tutkimuksen ajan.
21. Verituotteiden vastaanotto 2 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä ja koko tutkimuksen ajan.
22. Veren luovutus 56 päivää ennen seulontaa, plasman luovutus 2 viikkoa ennen seulontaa tai verihiutaleiden luovutus 6 viikkoa ennen seulontaa.
23. Huono perifeerinen laskimopääsy.
24. ovat aiemmin suorittaneet tai vetäytyneet tästä tutkimuksesta tai mistä tahansa muusta CB4211:tä tutkivasta tutkimuksesta ja ovat aiemmin saaneet tutkimusvalmistetta.
25. Koehenkilöt, joiden ei tutkijan (tai nimetyn henkilön) mielestä pitäisi osallistua tähän tutkimukseen.